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aritcle类型：迷你评论

引用:Jargin SV（2015年）对切尔诺贝利有关甲状腺癌RET / PTC3重排与后期检测。诠释J癌症研究分子机甲1（4）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.117

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出版物历史：

收到日期:2015年9月25日

接受日期:2015年11月02

发表日期:2015年11月06

抽象的

在切尔诺贝利事故发生之前，这些地区的儿童和青少年很少被诊断出甲状腺癌，这些地区后来发生了污染，因此有大量被忽视的病例。通过筛查晚期肿瘤(被解释为侵袭性放射性致癌肿瘤)的检测，与RET/PTC3重排的高峰相吻合。这里讨论的假设是切尔诺贝利事故后早期暴露在放射性尘埃中的人的甲状腺癌的连续波，每一波都有不同的分子和形态特征，不是由辐射决定的，而是由筛查和诊断方式的改变决定的，随着时间的推移，它们的改善，以及通过筛查晚期癌症而导致的衰竭。在切尔诺贝利事故后的头十年诊断的儿童甲状腺乳头状癌队列中，RET/PTC3是最普遍的重排类型，在世界上较发达的地区是例外的:在大多数系列中，RET/PTC1是最常见的RET/PTC重排类型。考虑到散发性肿瘤的数据主要来自较发达的国家，这一定是由于肿瘤检测平均较早造成的。总之，RET/PTC染色体重排在甲状腺乳头状癌RET/PTC3中可能与疾病进展相关。

关键字

甲状腺癌;RET / PTC重组;电离辐射;切尔诺贝利核事故

甲状腺乳头状癌(PTC)约占甲状腺恶性肿瘤的80%，与RET重排[1]相关。RET/PTC重排的总体患病率为PTC[2]的20 - 70%，估计约为28%[3]。原癌基因RET编码酪氨酸激酶受体。原癌基因活化后的癌基因以RET基因和甲状腺癌型PTC[4]命名为RET/PTC。已知的RET重排有多种，其中RET/PTC1和RET/PTC3最为常见，分别涉及到H4和ELE1基因的重排[3,5,6]。RET/PTC1在典型PTC、弥漫性硬化变异型和乳头状微癌中更常见;RET/PTC3与PTC的固体变体有关。RET重排在传统类型的PTC中比在卵泡变异中更为常见。据估计，9%的低分化甲状腺癌存在RET重排[3]，提示这些肿瘤中有一个亚群由PTC合并RET重排[1]演变而来。RET位点在滤泡性或未分化(未分化)甲状腺癌中几乎从未重排[1,7]。

在早期暴露于切尔诺贝利放射性尘埃的患者的PTC中，RET重排，特别是RET/PTC3的比例很高[8,9]，被认为是放射性源性甲状腺癌(TC)的标志物[10,11]。有报道称，RET/PTC3与不太分化的实质型相关，这种实质型在切尔诺贝利后十年的第一个ptc中普遍存在[5,9]。这个时间段(1986-1996)大致符合切尔诺贝利后TC“第一波”的含义，随后发现的肿瘤被视为连续波[5,8,9]。

在早期切尔诺贝利后tc中有许多晚期和转移性肿瘤。在1986-1991年的一项研究中，在[12]事故发生后不久，白俄罗斯86例经组织学证实的小儿TC中有61.5%为中度或低分化;60.5%为甲状腺外肿瘤扩散，74%为区域淋巴结转移。在白俄罗斯的另一项研究(1991- 1992年，84例小儿TC病例)中，肿瘤“通常侵袭性强，常表现为腺内肿瘤播散(92%)，甲状腺包膜及邻近软组织浸润(89%)，颈部淋巴结转移(88%)”。99%的病例被诊断为PTC，以[13]型固体生长模式异常高的频率出现。在乌克兰进行的一项包括1986-1996年的研究中，在244例切尔诺贝利事故后的儿童TCs中，约有50%被诊断为T4晚期;在青少年中这一比例甚至更高:66-71%[14]。显然，肿瘤生长到T4期需要时间。事故发生后不久，晚期病例的高比例显然是由于对过去被忽视的癌症的筛查效果，以及一些从未受污染地区带来的患者被登记为切尔诺贝利受害者。登记为切尔诺贝利受害者以获得福利和保健服务的压力相当大，这种压力发生在剂量不确定的条件下。 The allocation of resources was known to happen not only on the basis of medical need, but rather on the individual’s ability to register as a victim [15]. In cases of advanced tumors it could be seen as a possibility of access to modern therapy. More details are in [16,17].

在关于切尔诺贝利事故的[18]卷中，发表了以下声明:“切尔诺贝利事故后发生的甲状腺癌的临床和分子特征是独特的”，并进一步说:“浸润型癌的患病率(87.5%)表明肿瘤发展非常具有侵袭性[19]。临床表现为潜伏期短，全身无体征或症状，淋巴浸润性强。早期切尔诺贝利后的TCs中过去被忽视的病例可以解释这些观察结果[20];尽管“极具侵袭性的肿瘤发展”似乎有些夸张，例如，在348例常规诊断的ptc中，296例(85%)被报道为无包膜，即浸润性[21]。不可否认的是，其他研究人员报告了较高的封装TC[22]的百分比。

RET / PTC3重排与更激进的表型，较大的肿瘤大小，诊断更晚期阶段相关有关[2]。据报道，RET / PTC阳性TCS与III期/ IV疾病，复发和远处转移相关[23]。与RET / PTC1相比，局部疾病复发和儿科患者远处转移的发展也优先与RET / PTC3相关联。在早期的研究中，未发现RET / PTC的相关性，肿瘤大小，脱滴虫扩散或转移[7]。然而，从同一机构来看，稍后报道，具有高温/ PTC1表达的PTC显示出较大肿瘤大小的关联趋势[25]。作者假设RET / PTC1可以使肿瘤细胞能够获得第二RET重排[25]，下一个频繁的RET / PTC3 [26]，其标志着进一步的疾病进展。

在切尔诺贝利事故之后的最早早期的TCS主要是固体PTC，具有RET / PTC3重排：在事故前10年后发现了呈现RET / PTC3重排的肿瘤的63％，与RET / PTC1肿瘤相反，存在10年后81％[9]。The percentage of PTCs with RET rearrangements declined with time, while among RET-positive tumors the percentage with RET/PTC1 increased and those with RET/PTC3–decreased, the RET/ PTC3 rearrangement being the most frequent one during the “first wave” i.e. approximately 10 years after the accident [6,8,9]. RET rearrangements (predominantly RET/PTC3) in Chernobyl-related TC were associated with “increased aggressiveness in terms of pathological stage”, with the most advanced (T4) stage in particular [9,27], the latter being naturally related to the increased aggressiveness in terms of histological grade and disease duration. The first wave TC after Chernobyl had been “significantly less structurally differentiated” than tumors detected later [5]. Detection of advanced TCs, interpreted as aggressive radiogenic cancers, coincided with the peak of RET/PTC3 rearrangements. Accepting the hypothesis that all or majority of the “more aggressive” TCs [8], diagnosed shortly after the accident, were not radiogenic but old neglected cases [16,17], it should be concluded that the RET/PTC3 rearrangements were associated with a later stage of the tumor progression.

正如前面所讨论[16,28]，在地区，污染发生后，小儿TC已经很少事先事故诊断。因此，在人口老忽视癌症池。筛选开始对事故，这与登记的TC发病率显着增加相吻合后3-4年;后来，确诊TC池逐渐枯竭。此外，如上所述，一些先进的病例来自非污染地区带来并注册为切尔诺贝利受害者。可以合理假定注册的精度和诊断质量用时间来提高。这表明，热带气旋，早在事故发生后确诊，较后被诊断平均“老”，在同一时间比那些常规诊断较发达国家的先进得多。

在切尔诺贝利事故后的儿童PTC队列中，RET/PTC3是最普遍的重排类型，已经被认为是世界上罕见的[29]。与切尔诺贝利的数据相反，在大多数处理零星PTC的研究中，RET/PTC1一直是最常见的重排类型[6]。应该指出的是，切尔诺贝利的病例不是在世界范围内，而是在世界上较发达的地区，那里的恶性肿瘤诊断效率更高，[16]也相对较早。来自欠发达国家的数据很少，但他们同意这里捍卫的假设:与切尔诺贝利相似，在来自印度[30]的队列中，RET/PTC3是最普遍的RET重排形式。相反，在法国放疗后最常见的RET/PTC重排为RET/PTC1[31]，这显然是由于法国较早发现肿瘤引起的。来自日本儿童的TCs“与来自切尔诺贝利附近国家的肿瘤有很大的不同，无论是暴露的还是未暴露的，表现出明显更多的整体分化，更多的乳头分化，更少的甲状腺外浸润”[32]。在过去的几十年里，意大利[33]和美国的RET/PTC重排下降(伴随着较小尺寸甲状腺内TCs的检测增加)[34]可以解释为与相应的早期恶性肿瘤检测相对应的诊断质量的提高。值得注意的是，在[35]中研究的切尔诺贝利后ptc中，没有一个显示100%的细胞重新排列，而在某些情况下，观察到一群重新排列的细胞。作者假设RET重排是晚期亚克隆事件[35]，即与疾病进展的后期阶段相关。

[36]是一种能够多次提高注册TC发病率的筛选方法。诚然，筛查不仅发现了老被忽视的癌症，还发现了小肿瘤、潜伏和休眠的TC、微癌和恶性潜能不确定的肿瘤，这些肿瘤被归类为癌症。此外，20世纪90年代的组织病理学诊断还很不完善;也有一定比例的假阳性[17,37]。然而，早期病变的百分比一定是随着时间的推移，随着诊断水平的提高和筛查被忽视的老癌症池的衰竭而增加的。

众所周知，突变倾向于通过肿瘤进展累积，并且它们可以通过辐射诱导。RET染色体重排通过体外辐射诱导[24,38-40];然而，使用的剂量高于切尔诺贝利事故后的剂量。在暴露于0.1Gy后体外的RET / PTC1升高的报告是特殊的[39]，对其他报告相矛盾[38,39]。Yuri Nikiforov教授的一些陈述，[41]的最后一个作者，直接或间接地将TC发病率增加到核爆炸或事故以及医疗露天的射线碘，以及医疗曝光;并且假设切尔诺贝利辐射“导致超过4,000名甲状腺癌的发展”[43]，似乎表明[28,44,45]中讨论的思想偏见：夸大了辐射背景的医疗后果。有一个意见，切尔诺贝利事故已被利用在全球核能的扼杀[36];进一步讨论在附录中。应该评论的是，如[16]所述，更多发达国家的儿科TC的发生率相当高，而发病率增加的一般趋势可能至少部分地是由诊断质量和覆盖范围的改善造成的部分用医学检查的人口。

RET/PTC与个体辐射剂量的相关性为[46];然而，这种相关性不一定证明因果关系，但可能是由诊断质量和自我报告或其他因素的剂量依赖性差异引起的，[28]中对此进行了讨论。在一项对暴露于俄罗斯切尔诺贝利辐射尘的儿童和成人的甲状腺肿瘤结节的研究中，没有发现RET/PTC重排与剂量估计值之间的关联;作者合理地得出结论:除辐射外的其他因素也可能影响RET/PTC重排[47]的发展和检测。最后，卵泡性和间变性TC中RET/PTC重排的缺失或频率极低[1,3,4,7]可能与TC类型之间的生物学差异，即不同的致癌途径有关。

由于物种[48]之间的核结构差异，动物模型是否适合用于人类RET重排的结论受到了质疑。在啮齿动物中，与TC诱导相关的辐射剂量远远高于切尔诺贝利辐射尘降物引起的辐射剂量。在受污染地区的600万居民中，平均甲状腺剂量约为100毫戈瑞，只有0.7%的居民甲状腺剂量超过1毫戈瑞[49]。切尔诺贝利放射性尘埃造成的全身辐射剂量要低得多。作为比较，在最近的一项大鼠[50]的研究中使用了8gy的急性全身照射。一项较早的大鼠研究[51]表明，11戈瑞急性x射线照射的致癌效应与碘-131约100戈瑞的甲状腺剂量相当，后者的致癌性比急性x射线剂量低10倍。在成年小鼠中，碘-131产生TC的效力是x射线的四分之一到十分之一(64-160戈瑞剂量的碘-131 vs. 15戈瑞x射线)。在较低剂量下(22-110戈瑞vs. 10戈瑞)，碘-131的效力是x射线[52]的1 / 2到1 / 10。在[53]研究中，六周大的大鼠接受的碘-131剂量为0.8-8.5戈瑞，仍然比切尔诺贝利的剂量高得多。辐射科委会1993年的报告根据实验研究得出结论，不能排除碘-131和x射线之间的致癌效应差异，其因子约为3。 Prior to the Chernobyl accident, carcinogenicity of iodine-131, used in humans for diagnostic and therapeutic purposes, was generally regarded to be low or nil; references are in [54,55]. The number of TCs diagnosed among persons exposed in childhood after the Chernobyl accident was considerably higher than that expected on the basis of preceding knowledge; such a high incidence and short induction period had not been experienced in other exposed populations [56]. Considering the wide variation of individual thyroid doses, development of radiogenic TC after the Chernobyl accident cannot be excluded, but, in the author’s opinion, their supposed numbers have been largely overestimated [16,17]. Reliable data on dose-effect relationships can be obtained in large-scale animal experiments.

最后，切尔诺贝利事故后PTC的RET/PTC重新安排，特别是RET/PTC3，可能与疾病持续时间和相应的较晚肿瘤进展阶段有关;因此，“那些在儿童时期暴露于高水平放射性尘埃的人，其肿瘤的连续波，每一波都有不同的分子、形态和临床结果”[8]在事故后很大程度上是由筛查和诊断方式的发展决定的，它们随着时间的推移而改善，以及筛查那些被忽视的癌症而导致的疲惫。RET重排不同类型的表达水平与肿瘤大小、病程、PTC组织学分级、腋窝淋巴结转移及患者生存期的相关性有待进一步研究。与发达国家相比，欠发达国家常规诊断TC中RET/PTC1和RET/PTC3患病率的数据可能为本文提出的假设提供进一步的证据。

附录

[57]文件在[58]中讨论，标题是“核机构的肮脏伎俩即将用尽”，但没有描述具体的伎俩。然而，错误引用和篡改统计数据的伎俩，显然是为了夸大切尔诺贝利的后果，这在以前已经讨论过了[57,59,60]。下面是更多的例子。

在[12]卷中，对于之前发表的错误引用的例子等[56,58]没有太多的补充，[57]中没有评论。应该补充的是，[18]卷的第一作者也在更早的时候使用了错误引用。图1是书中的照片[61]。下表翻译为:“等效剂量率50毫西弗/年。照射的后果:照射5年后，“一般人”的寿命缩短了15个月(Grahn等人[62]在莫斯科列夫，斯特列索娃，1978年之后[63])。文章[62]是来自俄罗斯出版物[63]的二手文章。图2是[63]的副本。下面这段话的翻译是:“根据D. Grahn、G.A. Sacher、R.A. Lea等人的计算[62]，在很长一段时间内作为慢性辐照接受的2,5 Sv(即工作50年期间每年0,05 Sv，这是当今职业工人的上限)的辐射剂量，100天的老鼠平均寿命缩短15天，20岁的人平均寿命缩短约15个月”[63]。 This passage was misquoted in [61], while the key figure 50 was changed to 5, which created a wrong impression about complications of exposure to low dose low rate radiation. Figure 3 represents another example from the same book [61]. The table contains information about medical consequences of Chernobyl accident. Translation of the second line of the table (emphasis added): “Leukemia in infants 1987-1988. Increase in the number of cases in the被污染的地区威尔士和苏格兰3.3次;希腊(0.2 mSv) 2.6倍;美国(10 mkSv) 30% (Gibson等，1988等)[64]”。图4是[64]中表格的副本。关于1987-88年威尔士和苏格兰儿童白血病发病率增加3.3倍的说法只能与包含以下数字的表格的第一行有关:1971-80(15例);1981-86年9例，1987年6例[64]。在[64]中，有关切尔诺贝利事故的数据没有被讨论，一年的时间对于辐射引起的人类恶性肿瘤来说显然太短了。这些例子说明了不准确的引用是如何夸大切尔诺贝利后果的。

图1:书[61]中的一个表格，在文本中注释。

可能是同一作者的最着名的出版物是俄罗斯领土附近的放射性废物处理的竞争“Yablokov报告”[65]。本文没有参考，没有明确的结论，最重要的是325 kci，这是俄罗斯领土邻近倾倒在海洋中的废物的估计总活动（未讨论核试验导致的核试验污染）。讨论该值的最大值高达2,500 KCI。在开放访问摘要[65]中仅给出后者没有证明文章的文章中的数据，这显然是误导性的。令人疑问的研究[66-68]在其他地方评论了卷的其他共同作者[18]的参与[57,69]。

众所周知，切尔诺贝利事故的原因之一是不尊重书面指示[70]。在向建设管理部门报告的科拉核电站反应堆基础施工技术可能存在偏差的问题之前已经讨论过[28]。作者唯一拥有的基坑照片于2004年随手稿提交给出版社Meditsina(主编安德烈·斯托奇克教授)出版;手稿没有发表,照片还没有回到作者尽管一再要求(图5和6)。事故发生后,出现了许多缺乏依据的出版物,自发的疾病暴露人群先验被认为是放射产生的(一些引用在[18],[55]中讨论)。由于动机没有改变，可以类推地假设一些后来编写得更巧妙的报告不可靠。对于一位内部观察员来说，很明显，在大量高估切尔诺贝利后果的论文背后是一个指令，这对苏联科学界来说并不罕见。人们利用切尔诺贝利事故扼杀了原子能在世界范围内的发展。

图2:[63]第32页。

图5:作者要求归还连同原稿一起提交出版的照片的信。底部手写:“03月11日的信未收到”。

图3:[61]中的表格。

图4：[64]的表格。

图6:04年11月4日的邮政收据(信件日期为03年11月4日)，确认14张照片连同其他材料已寄往Meditisina出版社;这些照片尚未归还作者。

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