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算术类型：评论文章

引用:Pokuri VK, Opyrchal M, Boland PM(2015)极光激酶A和胃肠道恶性肿瘤。Int J Cancer Res Mol Mech 1(3): doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 - 3318.114

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出版历史：

收到日期：2015年7月23日

接受日期:2015年9月23日

发布日期：2015年9月29日

抽象的

Aurora激酶A（AURKA）已成为胃肠道恶性肿瘤的潜在治疗靶点。它不仅能调节有丝分裂过程，而且具有重要的非有丝分裂功能。AURKA参与上皮细胞向间充质细胞的转化和干细胞样细胞的上调。AURKA基因已定位于染色体20q13。AURKA表达水平的变化经常在人类肿瘤中检测到，包括各种胃肠道恶性肿瘤。极光激酶信号的异常可导致细胞生长的失调，改变越来越多的伙伴蛋白和通路的活性。在临床前研究中，AURKA已被证明在胃肠道恶性肿瘤的癌变、肿瘤传播和化疗抵抗中发挥作用。尽管临床前有希望，但最初的临床研究只取得了有限的成功。基于对AURKA作用的日益了解，新的药物和组合为新的治疗性抗癌策略提供了潜力。本文简要回顾了AURKA及其在肿瘤形成中的作用，以及各种化合物在胃肠道恶性肿瘤患者中的临床活性。

关键字

极光激酶；胃肠道肿瘤；靶向治疗

介绍

Aurora激酶(AURK/Ipl1p family)是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(a, B和C)家族，在有丝分裂和/或减数分裂[1]中发挥重要作用。Aurora A和B (AURKA和B)最初被描述为模式生物如Xenopuslaevis(非洲爪蛙)的细胞周期研究中有丝分裂的调节者[2-4]，果蝇黑胶基(果蝇)[5,6]和秀丽隐杆线虫（线虫）[7,8]。随后对哺乳动物的研究确定了第三种极光激酶C（AURKC），与其他两种不同[9]。这些激酶具有不同的亚细胞定位和功能。AURKA（STK15/BTAK）定位于中心体和有丝分裂纺锤体极/微管，从而调节有丝分裂进入、中心体成熟和双极纺锤体组装（图1）[10,11]。AURKB在有丝分裂的早期阶段定位于着丝粒的着丝粒，作为染色体乘客蛋白，在染色体凝聚、定向和胞质分裂中起作用[11,12]。AURKC在定位和功能上与AURKB相似；然而，它主要在性腺中表达，调节精子发生和卵母细胞发育（减数分裂）[11,13,14]。由于这些分子在有丝分裂和染色体运输调控中的重要性，极光激酶家族成员的异常表达导致基因组不稳定。

AURKA是Aurora激酶家族成员中研究最广泛的一个。它由位于染色体20q13上的基因Aurora a编码，最初被称为乳腺肿瘤激活激酶（BTAK），因为发现它在转化的人类乳腺癌细胞系中过度表达[15]。AURKA在大肠恶性肿瘤以及许多其他恶性肿瘤中被发现上调，包括卵巢癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和宫颈癌细胞系[1,16]。已经发现TPX2和IQGAP1蛋白导致AURKA稳定性增加，并且其过表达已被证明促进肿瘤发生[17-19].相反，CHFR表达的降低（导致AURKA降解）也与肿瘤发生有关[20]。AURKA的过度表达导致中心体复制、分布、染色体分离和胞质分裂的失调，从而导致非整倍体[1,21]。上调的AURKA还显示在丝氨酸315处磷酸化p53，通过Mdm2依赖性泛素化导致其降解[22]。因此，AURKA与p53失调之间存在直接联系。总之，AURKA诱导的改变能够下调细胞周期检查点途径并促进致癌转化。

Aurka还提出与GI恶性肿瘤的多重重要途径互动。Aurka已与STAT3活性的控制有关，具有过表达AURKA增强STAT3磷酸化和核易位[23]。相反，通过siRNA对Aurka的抑制以及特异性抑制剂导致通过JAK2介导的STAT3的磷酸化和转录减少。由于统计抑制的结果，抗透露症靶，BCL-2和MCL1也通过多种肿瘤类型中的奥克拉抑制来下调，包括胃肠癌[23,24]。描述了几种其他机制，通过该机制增加了Aurka的表达可以促进癌症进展，增加的NFκB转录因子活性[25]，以p53依赖性方式增加Akt途径的活性[26]，增加致癌RAS信号[27]，增加表达C-MYC [28]和N-MYC [29]（表1）。

表1:与AURKA相互作用的关键分子综述

图1:AurkA与有丝分裂纺锤体

AURKA与诱导癌细胞对标准治疗产生耐药性有关[26,30,31]。在各种模型中，极光激酶抑制剂与化疗联合使用后活性增加[32-34]，强调了极光激酶抑制剂克服癌细胞化疗耐药性的潜力。提出的机制之一是，AURKA通过诱导上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）和增加具有干细胞样特征的癌细胞群而导致癌症进展和转移[35,36]。EMT和获得干细胞样特性与对标准治疗方案的耐药性有关[37]。在结直肠癌模型中，AURKA基因的敲除导致结直肠癌干细胞的生长抑制，其致瘤潜能降低，这可以通过免疫功能低下小鼠移植和形成存活肿瘤的能力降低来证明。AURKA基因敲除也降低了癌细胞的转移潜能[38]。这些研究强调了AURKA在恶性转化、肿瘤进展和对当前治疗的抵抗中的致癌作用。

预后的意义

胃肠道癌症研究了Aurka表达的预后意义。在结直肠癌（CRC）中，评估Aurka表达的预后意义的研究表明了结果突出的结果，尽管大多数人表现出奥克兰的表达增加与较差的临床结果相关。几次研究表明，20 Q13的累积累积之间的巨大关联，其他推定的癌症和结肠直肠癌中的腺瘤对癌进展以及腺瘤 - 癌进展。这些数据突出了Aurka作为致癌发生的驱动力之一的潜在机械作用。20Q13.2的增益（通过荧光原位杂交），其中在一系列中鉴定在53％的散发CRC患者中，与肿瘤进展更快，患者存活率更快，与肿瘤大小和淋巴结受累，相关[43]。在该数据集中，20Q13增益与肿瘤等级与肿瘤级和左侧结肠癌相关联。

多项回顾性研究关注了AURKA蛋白表达或基因拷贝数。在一项研究中，包括200名不同阶段的大肠癌患者，通过免疫组织化学（IHC）检测AURKA蛋白表达在48.5%的样本中发现，在高分化或中分化结直肠癌患者以及左侧肿瘤患者中更为常见[44]第二组检查了517例I-IV期大肠癌患者，并通过IHC鉴定了19%的患者中的AURKA过度表达。观察到AURKA过度表达与染色体不稳定性之间存在显著关联，这与疾病发生的部位无关起源。然而，在本分析中，AURKA过度表达与生存率没有显著相关性[45]。另一方面，在对386例II-III期结肠癌患者的分析中，一个稍微均匀的人群中，IHC高表达的AURKA与疾病复发的高风险相关[46].在转移情况下，对61名患者进行了AURKA基因拷贝数检查，其中68%的患者通过实时PCR增加了基因拷贝数[47].与之前的数据集相反，AURKA的增加与该人群总体和无进展生存率的提高有关。只有有限的亚组患者能够进行基于IHC的分析。最后，在另一项转移患者分析中，对343例结肠直肠癌肝转移切除标本进行AU分析IHC的RKA表达[48].肝脏病变中的表达与原发肿瘤中的表达相关。重要的是，当比较30%的AURKA强表达患者与那些AURKA表达较少的患者时，观察到明显较差的生存率。这一差异在多变量Cox回归分析中得以维持，包括已确定的结果的病理学预测因素。总之，虽然方法上存在差异，但大多数研究将AURKA表达与更差的预后相关联，尤其是在研究更大的数据集和更同质的患者群体时。

在非结直肠癌中，许多研究强调了AURKA蛋白过表达或基因扩增对预后的不良影响。超过50%的上胃肠道癌通过IHC[49]表现出AURKA的过表达。多因素回归分析[50]显示，原发性十二指肠腺癌中AURKA表达升高可预测较差的总生存率。在胃癌中，IHC表达的AURKA似乎与淋巴结受累、淋巴管浸润和晚期[51]相关。在多变量分析中，AURKA过表达仍然是一个不利的生存预测因素。另一项研究表明，在食管鳞癌[52]中，30% Aurora激酶A mRNA表达上调，>蛋白表达上调50%。任何一种方法的上调都与远处淋巴结转移和较差的预后相关。再次，在多变量分析中，蛋白表达仍然是生存的一个独立的阴性预后变量。在一项对接受新辅助化疗放疗和手术切除的可切除胃食管癌患者的研究中，采用[53]对AURKA (STK15)编码区单核苷酸多态性(SNPs)进行分析。T91A的Phe31/IIe变异与恶化的复发几率以及较低的生存率相关。 An additional SNP was evaluated, with the presence of at least one variant allele at each locus markedly increasing risk of recurrence (adjusted OR=6.21). Limited further validation of these data sets has been published. In completely resected primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs) and metastatic GISTs, AURKA overexpression was identified as an unfavorable prognostic marker with worse recurrence-free survival and overall survival [54,55]. In summary, AURKA expression, by various methods, appears to be adversely linked to patient outcomes in GI cancers.

GI恶性肿瘤中Aurora激酶抑制剂的临床研究

aurora激酶抑制化合物可分为aurora选择性或泛aurora激酶抑制剂。对aurora激酶的抑制在各种来源的胃肠道肿瘤中显示出良好的临床前活性。R1498是一种以aurora激酶为靶点的多激酶抑制剂，在异种移植瘤中显示出显著的抗肿瘤活性胃癌和肝细胞癌的DEL[56]。另一组在转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤的原位异种移植模型中证明泛极光激酶抑制剂Danusertib（PHA-739358）具有抗肿瘤活性[57]。

体外和体内使用选择性口服第一代AURKA抑制剂MLN8054的研究，导致多种人类肿瘤细胞系的增殖停止，包括人类结直肠癌异种移植物;机制上，这似乎是通过有丝分裂积累和凋亡发生的，导致表型与Aurora A抑制[58]一致。与多西他赛联合，Alisertib (MLN8237)在上消化道腺癌细胞系和异种移植瘤模型中产生了显著的抗肿瘤活性。抗肿瘤活性与p53状态无关，可诱导异常的有丝分裂、多倍体和凋亡[59]。在食管腺癌细胞系中，Alisertib与顺铂联合，以及在胃和食管模型中多西他赛联合，也显示出很好的抗肿瘤活性[59,60]。最后，一种新型的aurora-A抑制剂BPR1K0609S1被证明可使人结肠癌细胞株和异种移植瘤模型对5-氟尿嘧啶致敏[61]。

化学增敏的确切机制尚不清楚。AURKA作为有丝分裂检查点的作用是一种可能的解释。另一种假说侧重于AURKA的非有丝分裂功能及其诱导EMT和增加具有干细胞样特征的细胞百分比的能力;这两者都与胃肠道恶性肿瘤对化疗药物的耐药性有关。研究表明，通过阻断AURKA信号可以抑制和逆转EMT。在胰腺癌和胃癌细胞系中，抑制AURKA的化合物诱导细胞周期阻滞，抑制和逆转EMT过程[62,63]。通过对CD133+结直肠癌干细胞样细胞群体的一系列实验，AURKA抑制Twist和Snail(与EMT密切相关的两个基因)的表达，显著降低了癌细胞的迁移能力。抑制AURKA进一步增加了这个相对耐药细胞群对多种药物的化学敏感性，包括5- fu和奥沙利铂[38]。

联合靶向AURKA和EGFR-RAS-MAPK通路已经看到了一些临床前的好处。一个合成的致死筛选确定了AURKA作为一个靶点，它可能与抗egfr抑制协同作用。最初的实验支持了这一研究方法[64]。在黑色素瘤细胞系中，当与MEK和/或BRAF抑制剂联合使用时，AURKA抑制剂显示出显著的活性[65]。最近，在结直肠细胞系和异种移植物中，研究了MEK与TAK-733和AURKA与alisertib的联合抑制作用;与单独处理相比，双KRAS/PIK3CA突变细胞株联合处理显示出协同抑制增殖的作用[66]。在EGFR-MAPK通路之外，alisertib已经与KIT和ABL抑制剂(例如伊马替尼)联合，在GIST细胞株[55]中显示协同作用。

Aurora激酶抑制剂在胃肠道恶性肿瘤中的临床研究

已经开发了多种极光激酶抑制剂（表2），其中许多正在进行临床开发的初始过程：第一阶段研究中的单药试验。MLN8054在几个I期试验中进行了研究，在多种肿瘤类型中产生持久抗肿瘤活性的初始信号。在61名患者（其中22名患有难治性结直肠癌）的MLN8054的一期研究中，9名患者（15%）在至少4个治疗周期内病情稳定[67]。未发现完全或部分反应。本研究中的一名结直肠癌患者每天口服5毫克的最低剂量，持续7天（休息14天，构成21天的周期），并经历了持续8个疗程的稳定疾病。剂量限制毒性（DLT）为嗜睡，根据与苯二氮卓类化合物的结构相似性进行预测。不幸的是，尽管有交替的给药计划或使用精神刺激剂（如哌醋甲酯或莫达非尼），这种毒性被证明是无法克服的[67]。另一项研究产生了类似的结果：少数患者病情稳定，DLT为经阿米替炎[68]。很少有其他胃肠道癌症患者被纳入研究，排除了任何临床益处评估。MLN8054的药代动力学/药效学研究表明，在最大耐受剂量下，Aurora A抑制作用不完全。由于明显的毒性，阻止了进一步的升级和充分的靶向抑制，进一步的发展被停止。

Alisertib是目前临床开发时间最长、临床数据量最大的AURKA抑制剂。Alisertib治疗晚期实体癌的两项I期研究显示，10-23%的患者在3至6个月的稳定疾病反应相似[69,70]。在这些研究的胃肠道癌症中，大多数是结肠直肠癌(42例)，其他癌症包括胰腺癌(5例)、肛门癌(5例)、胃食管癌(3例)和胆囊癌(2例)。在这些初始I期研究中，1例转移性结肠直肠癌患者的病情稳定超过12个月。Alisertib最常见的剂量限制毒性是中性粒细胞减少和口腔炎，而疲劳、恶心和中性粒细胞减少是这些研究中最常见的不良事件[69,70]。Alisertib推荐的2期剂量为50mg，每天口服两次，连续7天，21天为一个周期[70,71]。该剂量目前正在几个2期临床试验中进行研究。

最近，报道了一项单药Alisertib在重度预处理的晚期实体肿瘤中的多臂II期研究结果。选择已证实AURKA过表达的肿瘤患者，包括乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和胃食管腺癌[72]。毒性分布与第一阶段试验中看到的相似;中性粒细胞减少是最常见的3-4级不良事件[72]。在这项试验中，Alisertib表现出不同的活性，在乳腺癌和小细胞肺癌中分别有18%和21%的缓解率，而在胃食管腺癌患者中只有9%(4/47例患者)有缓解。由于受益的患者比例很小，胃食管腺癌的中位无进展生存期(PFS)不显著(1.5个月)。

Danusertib是一种泛极光激酶抑制剂，在晚期难治性实体瘤患者的1期剂量递增研究中进行了研究。确定的最大耐受剂量为500 mg/m²，每2周给予24小时静脉注射[73]。本研究患者涉及本研究，延长疾病稳定（23.9-52.3周）仅在其中两个（11％）。利用该给药模式的另外的阶段II研究是在高级固体瘤的患者中进行的[74]。Danusertib的安全性曲线类似于先前的研究，中性粒细胞病是最常见的不良事件。本研究仅显示了GI癌症的边际活性，在10％（3/30名患者）的胰腺癌中有4个月的进展生存和结直肠癌的0％（0/28名患者）。

AT9283是一种AURKA和B抑制剂，已在I期研究。DLT被发现为中性粒细胞减少症。在MTD时，有证据表明存在靶向抑制，并观察到适度的临床活性。虽然没有复发反应，但观察到的最佳临床反应是1/6（17%）的稳定疾病食管癌患者和1/12（8%）结直肠癌患者。

MSC199237A是Pan-Aurora激酶抑制剂，其已被视为单一剂，以及与吉西他滨的组合。在单药疗法期间，我的研究，细胞缺乏症和疲劳代表了最常见的3/4毒性[75]。同样，没有实现部分或完整的反应。稳定的疾病以大量比例的评估患者（41％）实现。这包括一个患有神经内分泌肿瘤的一名患者，其经历了18个月的持续时间的轻微反应（肿瘤负担减少17％）。对MSC199237A与吉西他滨组合的另一种研究进行了研究[76]。这种药物被标准剂量的吉西他滨（1000mg / m）可耐受²），预期的中性腺素为DLT。只有2例确诊的部分反应（3％）。然而，几种患有GI癌症的患者患有一些临床效益。6例肝细胞癌（HCC）中的一项患者经历了部分反应，留下了11个循环的研究。两种（50％）的患者患有食管胃癌的稳定疾病持续超过9个月，持续8患者8（13％），胰腺癌也实现了持续超过7个月的疾病稳定性。

表2：精选极光激酶抑制剂的概况

目前有多个正在进行、已完成和计划中的极光激酶抑制剂与化疗联合研究。AURKA抑制剂Alisertib在这种情况下发挥了最大的作用。已证明每周紫杉醇和多西紫杉醇的耐受性，并有一些临床获益的迹象[77]。最近，阿利替布与吉西他滨联合应用的数据采用了一种替代方案：28天周期的第1-3天、第8-10天和第15-17天。在一项对多种肿瘤类型（最常见的是NSCLC）的研究中，有18名可评估的患者，其中1名（6%）患者经历了PR，10名（56%）患者经历了稳定的疾病作为最佳反应。尽管III/IV级血液学毒性的发生率很高，但绝大多数患者接受了两种药物的全剂量治疗[78]。胰腺癌患者的扩大队列正在进行中，并将引起极大兴趣。多种肿瘤类型的组合研究正在进行中，表3突出显示了针对胃肠道肿瘤的特别感兴趣的研究。

未来方向

Aurora激酶抑制剂，其中alisertib是最先进的，目前正在多个I期和II期试验中进行评估，单独或多种组合。作为单一药物，它们在胃肠道肿瘤中的疗效似乎有限，最佳反应主要是稳定的疾病。考虑到alisertib在上消化道恶性肿瘤的临床前研究中被加入化疗药物的前景以及单药临床疗效的证据，进一步的研究是值得的。由于骨髓抑制的类相关毒性，替代治疗方案可能值得研究。吉西他滨有可能引起显著的骨髓毒性，在剂量策略上的轻微调整允许添加具有合理耐受性的alisertib，并有一些益处的迹象。

虽然在小的II期研究中，alisertib治疗胃食道癌的中位无进展生存期有限，但观察到强有力的反应，这表明可能对选定的患者有临床益处。值得注意的是，当AURKA抑制与氟嘧啶、铂化合物和紫杉烷相结合时，已在多种肿瘤类型中证明了其临床前活性，特别是在胃癌和食管癌细胞系中。这三类药物在晚期胃食道癌的治疗中起着重要作用。在未来，这种组合可能会受到考验。人们对将AURKA抑制剂与假设驱动的具有非重叠毒性的靶向药物结合非常感兴趣。最近发现，通过AURKA激活JAK2-STAT3通路是上消化道恶性肿瘤发生的重要驱动因素;还需要更广泛的工作来确定这些组合在临床开发中是否有前途。临床前数据表明，探索Aurora抑制与EGFR-RAS-MAPK通路抑制剂联合治疗的潜力。需要做更多的工作来确定可能从这种方法中受益的患者群体。

为了充分建立AURKA抑制作为患者可行的治疗方案，需要开发可靠的临床疗效预测指标。正在进行的和未来的研究有望确定具有临床益处或缺乏临床益处的前瞻性生物标志物，这些标志物必须以前瞻性的方式进行检测。充分描述AURKA非有丝分裂功能的临床前工作将有助于开展创新的相关研究。

表3：正在进行的极光激酶抑制剂的临床研究

结论

虽然AURKA抑制胃肠道肿瘤的临床前数据很有希望，但这类化合物在胃肠道恶性肿瘤患者中的初始临床活性充其量是适度的。药代动力学和药效学试验表明，在MTD时可以实现AURKA对肿瘤组织的抑制。需要更多的工作来确定联合治疗的最佳搭档和预测治疗效益的生物标志物。我们正在急切地等待正在进行的临床试验的结果，以确定AURKA抑制剂是否会在胃肠道恶性肿瘤患者的治疗中发挥作用。

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