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Aritcle类型:研究文章

引文：Edavana VK，Penney RB，Yao-Borengasser A，Starlard-Davenport A，Dhakal IB等。（2015）MRP2和MRP3多态性对正常肝脏样品中Anstrozole血尿病和MRP2和MRP3基因表达的影响。INT J Cancer Res Mol Mech 1（3）：http://dx.doi.org/10.16966/2381- 3318.112

版权：©2015 Edavana VK等。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版历史记录：

收到日期:2015年8月22日

接受日期：2015年9月21日

发布日期：2015年9月25日

摘要

Anstrozole是一种芳香酶抑制剂（AI），用作乳腺癌的佐剂治疗。Anastrozole受UDP-葡糖尿基转移酶1A4（UGT1A4）催化的直接葡糖醛化。Anstrozole葡萄糖醛植物中的细分可变异可能受UGT1A4 SNP的影响。药物代谢基因如UGT1A4和转运蛋白基因之间的相互作用也可能受到遗传变异的影响。因此，我们假设MRPS的遗传变异可能影响Anstrozole葡萄糖醛酸化。

分析正常人肝脏标本中UGT1A4与MRP2或MRP3转运蛋白基因表达的相关性以及MRP2或MRP3 mRNA与阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应的相关性。MRP2、MRP3 mRNA水平与UGT1A4 mRNA、与阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应及相互之间均显著相关(p<0.05)。数据也证明了这一点MRP2.SNP与MRP2 mRNA表达呈正相关，而在没有关联之间MRP3本研究中的SNPs与MRP3表达。在某些MRP2 SNPs（3972C>T、2366C>T和-24C>T）与阿那曲唑葡萄糖醛酸化之间观察到显著相关性（p<0.05）。在MRP3 SNPs与阿那曲唑葡萄糖醛酸化之间未观察到相关性。

MRP2多态性已被确认在其他药物的处置中发挥作用，本文提供的数据首次表明MRP2.单核苷酸多态性会影响阿那曲唑代谢和治疗反应作出贡献的个体差异。

关键词

MRP2.多态性;MRP3多态性;阿那曲唑Glucuronidation;MRP2.基因表达;MRP3基因表达

介绍

乳腺癌是女性最常被诊断的癌症，也是女性癌症相关死亡的第二大常见原因。在发达国家，约75%的乳腺癌发生在绝经后妇女身上，其中约80%为激素受体阳性[1]。直到最近，三苯氧胺（TAM）已成为早发性激素受体阳性乳腺癌绝经后妇女的内分泌治疗选择。在过去十年中，许多芳香化酶抑制剂（AIs）被开发为TAM治疗雌激素受体阳性乳腺癌的替代方法。目前的第三代AIs（阿那曲唑、依西美坦和来曲唑）对芳香化酶具有高度特异性，与前几代AIs相比副作用较少。多个临床试验的证据表明，阿那曲唑作为绝经后转移性乳腺癌妇女的一线治疗可能优于TAM。至少八个主要临床试验的结果表明，阿那曲唑与单独使用TAM治疗相比，单独使用阿那曲唑与更长的无病生存期相关[2,3]，这支持使用阿那曲唑作为一线治疗。

虽然阿那曲唑已显示出一定的相对优势TAM，很多患者还是阿那曲唑治疗后出现乳腺癌的复发。此外，还有大量的个体差异相对于耐受性。例如，肌肉骨骼疾病可以是如此严重，对于一些患者阿那曲唑，它们从治疗[4]撤出。这种可变性是与药物的药代动力学和/或药效学研究表明患者之间的差异是一致的并且可能通过宿主的遗传变异性[5]驱动。

Anastrozole属于AIs的非甾体三唑衍生物组，主要通过Phase I氧化，然后是Phase II反应，包括glucuronized反应进行代谢。在udp -葡萄糖醛酸基转移酶1a4 (UGT1A4)的催化下，阿那曲唑也可直接进行葡萄糖醛酸化。UGT1A4 snp对阿那曲唑葡萄糖醛酸化的潜在影响已有报道[6-10]。UGT1A4酶定位于已知的UGT1A4运输系统(如MRPs)，两者都由相同的化合物诱导，提示相关作用[11]。某些外源性物质诱导基因编码转运蛋白。例如，用多酚抗氧化剂槲皮素和t-丁基对苯二酚处理Caco-2细胞增加了MRP2的表达。转运体和药物代谢酶之间的相互作用被认为是决定药物吸收和处置的主要因素[12-14]。

药物反应的细分变异性是一种广泛认可的药物毒性的决定因素，特别是对于具有狭窄治疗窗的药物。已显示不同人体组织中的葡糖醛酸化活性表现出高度的变化[15-20,7]。遗传多态性是这种可变性的主要原因，通常导致药代动力学和药物的后续药理学和毒理学作用。例如，MRP2的单一核苷酸多态性（SNP）有助于甲氨蝶呤，伊替康和SN-38药物处理中的中断变异性，最终是药物反应[21]。

本实验室前期研究报道，氟维司汀在MCF7和HepG2细胞系中协同诱导UGT1A4 mRNA、MRP1 mRNA、MRP2 mRNA和MRP3 mRNA。UGT1A4、MRP1、MRP2和MRP3 mRNA的上调与阿那曲唑葡萄糖醛酸化[15]呈正相关。这些数据表明，代谢基因UGT1A4和转运基因MRP1、MRP2、MRP3可能在药物处置中发挥作用。本实验室的其他研究发现UGT1A4表达水平与阿那曲唑葡萄糖醛酸化[15]的个体间变异显著相关。UGT1A4基因启动子区域的微小变化改变了UGT1A4的组成性表达，这些变化对阿那曲唑葡萄糖醛酸化有影响。因此，药物基因组学在阿那曲唑治疗癌症的临床应用将需要关于药物代谢酶和药物转运体中遗传变异的功能影响的更详细的信息。

迄今为止，MRP单核苷酸多态性对阿那曲唑葡萄糖醛酸化的潜在影响尚未探讨。为了解决这一问题，我们研究了人类肝微粒体中阿那曲唑葡萄糖醛酸化与MRP2和MRP3基因变体之间的相关性（由于MRP1在肝脏中不表达，因此未对其进行探讨）这些因素如果被理解，将为个体化治疗和确保患者获得最佳治疗提供潜力。

材料和方法

化学品和试剂

阿那曲唑是从多伦多研究化学公司(加拿大多伦多)获得的。Alamethicin，氯化镁，Tris-HCl和UDP glucuronic acid (UDPGA)购自Sigma-Aldrich (St Louis, MO)。重组UGT1A4从Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA)购买。所有其他试剂均为高效液相色谱级或市售的最高等级。

人肝微粒体(HLMs)

本研究中使用的HLMs之前已经描述过[22]。简单地说，人类肝脏标本(n=102)从合作人体组织网络(CHTN)获得。所有肝脏标本均来自白人，年龄26 - 102岁，其中男性54例，女性42例，6例未知。非裔美国人被排除在这项研究之外，因为他们的人数很少，无法进行种族比较。所有肝脏标本取后立即冷冻，经CHTN检查证实为组织学正常组织。显示异常的组织标本被排除在本研究之外。如前所述[23]从人肝组织中制备微粒体。简单地说，在4卷含有0.25 M蔗糖、50 mM Tris-HCl、pH 7.8、0.5 mM EDTA、20µM丁基羟基甲苯和0.1 mM二硫苏糖醇的溶液中均质后，在4°C通过差速离心制备肝细胞溶胶组分。去除细胞溶胶部分，小球重悬于含有0.25 M蔗糖、10 mM Tris-HCl、pH 7.8、0.1 mM EDTA、20 mM丁基羟甲苯和20%甘油的溶液中。样品在-80°C冷冻保存直到化验。 Microsomal protein levels were determined using the Bradford method [24] with bovine serum albumin as a standard.

定量实时PCR

用TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA)分离总RNA，并以上标II (Invitrogen, Grand Island, NY)为模板进行cDNA合成。采用ABI 7900HT快速实时PCR系统和SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA)进行定量RT-PCR。UGT1A4、MRP2和MRP3的基因特异性引物、退火温度和周期数已在前面进行了描述[15,25,26]。检测每个反应的解离曲线，确保反应中只扩增一个PCR产物。将基因表达水平与β-肌动蛋白的表达水平进行归一化后，测定mRNA水平的-倍变化。

盐酸阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应

阿那曲唑在合并HLMs、重组UGT1A4和102个人肝脏微粒体中测定葡萄糖糖酸化作用，如前所述[15]。简单地说，利用Aquity超高效液相色谱(Waters, Milford, MA)界面源和TSQ-Quantum Ultra triple四极(thermoscientific, SanJose, CA)结合热辅助电喷雾电离源进行代谢物定量。采用Aquity超高效液相色谱桥接乙烷-硅杂化C18色谱柱，在0.4 ml/min的条件下，5分钟线性梯度从5%乙腈/0.1%甲酸到80%乙腈/0.1%甲酸。通过监测离子跃迁得到阿那曲唑和阿那曲唑葡萄糖醛酸m / z(质量充电比)294.0至225.2及m / z分别为470.2 ~ 225.2。由于缺少阿那曲唑葡萄糖醛酸酯的可靠标准，因此采用阿那曲唑的标准曲线对葡萄糖醛酸酯进行定量。酶的测定按照标准程序进行[7,5]。

基因分型

基因分型MRPSNP在102个样品中进行。基因分型MRP2.和MRP3如前所述进行序列[19,7]。使用1U Taq聚合酶进行所有扩增。使用ABI Prism 3700 DNA分析仪（Applied Biosystems）进行测序。

统计分析

表观动力学参数（k_m和V._马克斯）阿那曲唑葡糖醛酸通过拟合代谢物的表观形成率估计vs。阿那曲唑的浓度为单或双位点米氏酶动力学方程使用非线性回归分析软件（GraphPad Prism软件公司，第5版，圣地亚哥，CA）或的SigmaPlot（SYSTAT软件公司，圣的酶动力学模块何塞，加利福尼亚州）。

采用参数和非参数两种方法检测阿那曲唑葡萄糖醛酸化与UGT1A4 mRNA、阿那曲唑葡萄糖醛酸化与UGT1A4 mRNA的相关性MRP单核苷酸多态性。UGT1A4 mRNA与MRPSNPs。在参数单因素方差分析中，非高斯分布变量进行对数转换，并使用“PROC GLM”进行分析。非参数单因素方差分析使用“PROC NPAR1WAY”进行。p<0.05（双侧）被认为具有统计显著性，所有分析均使用SAS软件进行（9.2版，统计分析系统，加里，北卡罗来纳州）。

单倍型分析

MRP与表达显著相关(α=0.05)的SNPs被用来构建单倍型。使用PHASE程序预测每个个体的种群频率和单倍型的“最佳对”，如前面描述的[27]。简单地说，这个程序提供了一个“最佳单倍型对”，最有可能解释该主体的基因型，并对应每个个体具有该特定单倍型的相应概率。在单倍型不确定的情况下，分配备选单倍型对。通过使用SAS版本9.3，相位输出被转换为每个单倍型的一个变量，每个单倍型有三个可能的值(0-，1-或2-copy)。利用非参数方差分析再次检验各单倍型与基因表达的关联。P <0.05(双侧)认为有统计学意义。

结果

UGT1A4 mRNA表达与MRP2和MRP3 mRNA表达的相关性

为了证明UGT1A4和MRPs的共同调控作用，我们使用了人的肝脏样本。UGT1A4 mRNA、MRP2 mRNA与UGT1A4 mRNA、MRP3 mRNA进行相关性分析。RT-PCR检测102份正常肝脏标本中UGT1A4、MRP2、MRP3 mRNA表达水平，并进行相关性分析。相关研究表明，MRP2表达水平与UGT1A4显著相关(r=0.8, p<0.001;图1 a)。MRP3表达水平与UGT1A4 mRNA表达水平也显著相关(r=0.9, p<0.0001;图1 b)。MRP2 mRNA与MRP3 mRNA之间也进行了相关分析，相对表达呈相关性(r=0.86, p<0.0001;图1 c)。

阿那曲唑葡萄糖醛酸化与MRP2和MRP3 mRNA表达的相关性

在阿那曲唑葡萄糖醛酸化的个体差异，通过LC-MS / MS在从相同的102个个体收集肝微粒体进行评价。阿那曲唑葡萄糖醛酸化的个体差异从0.0005-0.009皮摩尔/毫克/分蛋白不等。MRP2和MRP3的mRNA水平标准化抗β肌动蛋白。MRP2和MRP3 mRNA的表达水平，然后用阿那曲唑葡萄糖醛酸化相关。MRP2和MRP3 mRNA的表达水平与葡萄糖醛酸化的阿那曲唑水平（p均显著相关<0.001）（图2A和2B），但不与亲本，阿那曲唑化合物（P> 0.5，数据未显示）。这相当于与我们以前的结果细胞系实验。

阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应与MRP2.和MRP3基因型

来确定的贡献MRP2.和MRP3采用单核苷酸多态性(SNPs)对102例人体肝脏标本进行阿那曲唑葡萄糖醛酸化、双脱氧测序。的功能MRP2.SNPs (3972C>T, 2366C>T， -24C>T, 4348 C>A, 1249G>A, 4430C>T, 4544 G>A和3563 T>A)被报道有作用MRP2.活动是基因分型（表1A）。测序分析MRP2.透露三个MRP2.SNPs (3972C>T、2366C>T和-24C>T)与阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用显著相关(p<0.001;图3 a-3c)。来自3972位变异T等位基因样品的微粒体与来自2366和-24位C

此外，3972C> T（P.= 0.001), 2366 c > T (P.= 0.001）和-24c> t（P.= 0.001）与MRP2 mRNA表达水平显着相关（图4A-4C）。

图1：A) UGT1A4与MRP2 mRNA相对表达量，B) UGT1A4与MRP3 mRNA相对表达量，C) MRP2与MRP3 mRNA相对表达量的相关性。

图2：阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应与A) MRP2 mRNA相对表达量及B) MRP3 mRNA相对表达量的相关性

图3：测序样品和与Astrozole葡萄糖醛酸相关的基因型。在a）3972c> t，b）2366c> t和c）-24c> t之间的纯合常见基因型和杂种或纯合子变体基因型之间鉴定出血糖尿的显着差异。d）当在这些SNP的变体基因型之间比较Anastrozole葡萄糖醛酸盐时，3972C> T的变体T等位基因比2366C> T或-24C> T的变体具有更高的葡萄糖醛化。

图4:3972C> T，2366C> T和-24C> T的基因型与MRP2 mRNA表达相关。在a）3972c> t，b）2366c> t和c）-24c> t之间的纯合常见基因型和杂种或纯合或纯合子或纯合子变体基因型之间鉴定MRP2 mRNA表达的显着差异。

表1A：通过MRP2变异体分析阿那曲唑葡萄糖醛酸化和MRP2 mRNA表达水平

之前报道MRP3SNP（-211CT，202C>T，1037C>T，1537C>A和3890G>A）也在这些肝脏样本中进行了基因分型。这些MRP3SNP没有显示与Anstrozole葡萄糖醛酸或MRP3表达的任何显着相关性（表1B）。

单倍型

这MRP2.3972C>T、2366C>T、-24C>T单倍型TCC与阿那曲唑葡萄糖醛酸化作用显著相关(p=0.0001，频率0.198;表2)。没有其他单倍型与阿那曲唑葡萄糖醛酸酸化显著相关。

讨论

芳香酶抑制剂已被批准用于晚期激素依赖型乳腺癌的绝经后患者的一线治疗方案。然而，新兴的数据表明，高的个体差异，可能会导致这些药物[4]这两个有利和不利影响。

阿那曲唑，芳香酶抑制剂的非甾体类三唑衍生物组的成员，被代谢（激活）和主要清除至N-脱烷基化，还可以通过羟基化通过CYP3A4酶[28,29]和葡萄糖醛酸酸化通过UGT1A4酶[5]。

据推测，转运蛋白和药物代谢酶之间的相互作用在决定药物的吸收和处置方面起着重要作用[12-14]本研究组先前的研究报告，富维司特在MCF7和HepG2细胞系中协同诱导代谢基因UGT1A4 mRNA和转运基因MRP1、MRP2和MRP3 mRNA。这些上调与细胞系中的阿那曲唑葡萄糖醛酸化呈正相关。本实验室还证明了显著的UGT1A4表达水平与肝微粒体中阿那曲唑葡萄糖醛酸化的个体间变异性的关系[15]这些数据表明，代谢基因UGT1A4和转运基因MRP1、MRP2和MRP3可能在药物处置中发挥作用。导致组成性表达和改变对生理诱导物反应能力的遗传变异导致葡萄糖醛酸化能力的个体间变异。这可能是由sev引起的药物基因组学在癌症治疗中的临床应用需要更多关于药物代谢酶和药物转运体中基因变体功能效应的详细信息。

表1B：MRP3变体的Anastrozole葡萄糖醛酸和MRP3 mRNA表达水平分析

表2：方法中提到的微粒体阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应的结果创建了单倍型。

SD:标准差
*非参数方差分析(Kruskal-Wallis检验)
†0-拷贝=无单倍型拷贝，1-拷贝=一份单倍型拷贝，
2-copy=两个单倍型副本

药物吸收和置位可以通过转运蛋白和药物代谢酶之间的相互作用来确定。潜在的影响UGT1A4已有报道阿那曲唑葡萄糖醛酸化的SNPs[6-10]。迄今为止MRP尚未探索毒素对Anastrozole葡萄糖葡萄糖的SNP。为了解决这个问题，我们检查了人肝微粒体中Anastrozole的葡萄糖，分析了遗传变异的相关性MRP2.和阿那曲唑葡萄糖醛酸化MRP3。MRP1SNPs没有被探索，因为MRP1在肝脏中没有表达。

在以前的研究中，有明显的个体差异已在阿那曲唑葡萄糖醛酸化和UGT1A4表达观察肝微粒体。在这项研究中，MRP2 mRNA表达和MRP3 mRNA表达水平，观察肝微粒体中的个体差异有类似的趋势。MRP2的mRNA与UGT1A4基因表达相关，并MRP3的mRNA与这些肝脏样本中UGT1A4表达水平（p <0.001）相关。据报道，UGT1A家庭成员和MRP家族成员都被在药物[30,31]的存在上调，但据我们所知，这是肝代谢基因和转运蛋白基因的共同监管的第一示范微粒。这些结果还支持在细胞系[15]此前公布的数据。

MRP2 mRNA表达与阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应显著相关，MRP3 mRNA表达与阿那曲唑葡萄糖醛酸化反应显著相关(p<0.001)。然而，MRP2或MRP3表达水平与阿那曲唑母化合物无相关性(数据未显示)。这表明MRP2和MRP3可能仅与糖醛酸化阿那曲唑共调控，而非亲本化合物。我们在之前的MCF7和HepG2细胞系研究[15]中观察到类似的结果。

人体组织中的葡萄糖醛酸化活性在人肝脏样本中表现出高度的亲生变异，其可以通过UGT1A4部分解释[16,17,32,33]。单核苷酸多态性（SNP）可能影响变异性的遗传作用。以前的数据表明UGT1A4中的遗传变异可能会影响Anstrozole药物替昔代替昔域。UGT1A4基因的启动子和编码区域内的SNP的存在可能导致个体之间的特定催化活性的定量或定性改变[15,18,20,7]。本研究提出了互动的可变异性也可能受到变化的影响MRP2.和MRP3.本研究在该研究中，探讨了MRP2和MRP3功能启动子和编码SNP和Anstrozole葡萄糖醛酸的可变性的关联。MRP2功能SNP与基因表达和Anastrozole葡萄糖醛酸相关。在MRP2位置2366和-24处从具有变体的型T'等位基因（HONO或HOLESO）的个体的肝微粒体，MRP2 mRNA表达的呈正相关降低。Anastrozole葡萄糖醛化也有降低。另一方面，来自位置3972的变体的T'等位基因（HONO或HOLESO）的个体的微粒体表现出明显较高的MRP2基因表达，以及更高的Anstrozole葡糖醛酸化活性。我们的结果与的3972C> T，2366C> T和-24℃>ŤSNP的与MRP2的表达水平[34,21,35]的功能性效果的报道一致。MRP的5'未转换区域中的-24 c> T SNP与甲氨蝶呤，伊里单替康和伊喹仑的活性代谢物Sn-38的各种药物的改变的药代动力学相关联。[36-38]。可能是这些结果部分是由于UGT1A家族成员和MRP家族成员的协调规范。然而，先前的报告分析了SNP变体2366C> T的机制，发现2366C> T降低了所有的表达式（40％）MRP2.MRP2底物的运输减少了40%。据我们所知，目前的研究首次描述了MRP2.SNPs和阿那曲唑葡萄糖醛酸化。

据我们所知，目前只有一个MRP3启动子SNP (-211 C>T)被报道具有功能意义。本研究选择了这个MRP3 SNP，以及NCBI中选择的5个SNP进行分析。MRP3 snp与MRP3表达或与阿那曲唑葡萄糖醛酸化没有相关性。虽然在基因表达和其他报道的活性之间存在相关性，但并没有证实MRP3的作用。Lang等人[39]报道-211C>T启动子多态性似乎与肝脏MRP3 mRNA表达改变有关，但在目前的研究中未观察到这种影响。有可能选择的功能性SNP不以阿那曲唑葡萄糖醛酸化为靶点，而选择的其他SNP不包括功能性SNP。未来的研究将包括更广泛的MRP3需要对影响MRP3表达水平的其他功能性等位基因进行进一步详细筛选，以揭示MRP3在阿那曲唑葡萄糖醛酸化中的作用。

单体型/活性分析表明，如果样本有1个或2个拷贝，MRP2 3972C>T、2366C>T、-24C>T单体型TCC与阿那曲唑葡萄糖醛酸化显著相关。3972C>T和2366C>T之间存在连锁关系具有-24C>T单核苷酸多态性的单核苷酸多态性。Ito等人，2001年和Itoda等人[35]报告了-24C>T和3972C>T之间的强烈关联，其在降低MRP2表达和MRP2启动子活性以及外排活性的调节中起作用[40,35]外显子28中的3972C>T单核苷酸多态性是同义的，不具有功能性。然而，该单核苷酸多态性与-24C>T单核苷酸多态性之间的联系解释了其对MRP表达水平和启动子活性的影响。

总之，本研究的结果表明，阿那曲唑葡萄糖醛酸化的个体间变异性与MRP2.SNP和基因表达。进一步的研究考察MRP2.SNPs和阿那曲唑药代动力学是有保证的。

临床相关性MRP2.普伐他汀[41]和伊立替康[42]和他莫昔芬[43]等抗癌药物处置的多态性已得到充分证实。这些单核苷酸多态性也可能被证明具有毒理学和临床意义MRP2.是解毒环境致癌物的重要组成部分，如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4,5- b]吡啶(PhIP)[44]和亚砷酸谷胱甘肽复合物[45]。这些数据表明，更密切的评价这些作用MRP2.单倍型分析或药物不良反应和/或疾病全基因组关联研究中的SNPs是必要的，仔细监测相对频繁的MRP2 SNPs患者也是必要的。

致谢

基金

该工作得到了国家卫生研究所国家癌症研究所的支持[Grant R01CA118981]。

披露潜在的利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突披露。

作者贡献

VKE，RBP和SK参与了研究设计，VKE，AY-B和AS-D进行了实验，VKE，IBD，AY-B和RBP已经进行了数据分析和VKE，RBP，AY-B和SK写入或贡献写作稿件。

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