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算术类型：评论文章

引用:[蒋柳玲，黄娟(2015)转录因子对宫颈癌上皮-间充质细胞转化的调控。]Int J Cancer Res Mol Mech 1(3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2381- 3318.111

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出版历史：

收到日期:2015年6月15日

接受日期:2015年9月12日

发表日期:2015年9月17日

摘要

宫颈癌是世界范围内最常见的女性癌症。转移是晚期宫颈癌患者的主要问题之一。上皮-间质转化（EMT）与宫颈癌的进展和转移有关。在EMT过程中，宫颈癌细胞失去上皮特征并获得间充质表型。已确定EMT受包括Snail、Zeb和Twist在内的关键转录因子调控。在这篇综述中，我们将讨论我们目前对这些关键转录因子如何转录因子在宫颈癌细胞的EMT程序中起着重要作用。

关键字

转录因子;Epithelial-mesenchymal过渡;宫颈癌

宫颈癌

宫颈癌是世界范围内最常见的癌症，也是女性常见的死亡原因。宫颈癌的主要类型包括鳞状细胞癌（SCC）和腺癌[1].鳞状细胞癌开始于排列在宫颈的薄而平的细胞，而腺癌开始于制造粘液和其他液体的宫颈细胞[1]。大约90%的宫颈癌是鳞状细胞癌，只有10%的宫颈癌是腺癌[1]。宫颈癌的主要病因是存在人乳头瘤病毒（HPV）癌基因[2]。HPV可分为高风险型和低风险型。高危HPV如HPV-16、18和31与90%以上的宫颈癌相关[2].HPV通过HPV癌蛋白E6和E7与肿瘤抑制蛋白如p53和pRB相互作用，干扰关键细胞周期，从而促进宫颈癌的进展[3].E6和E7总是在HPV阳性宫颈癌细胞中表达，并在癌变和转化表型的维持中发挥重要作用[3].尽管HPV被认为是宫颈癌的主要原因，但是，我们的数据和其他数据表明，仅HPV不足以诱导宫颈癌的形成，这表明HPV病毒蛋白以外的因素也有助于宫颈癌的进展[4-6]。

转移是晚期宫颈癌患者的主要问题之一，为了迁移，癌细胞需要激活细胞增殖的基因，改变上皮细胞向间质细胞的特性，激活抗凋亡信号以启动细胞分化，下调受体以帮助细胞分化l附着，上调细胞粘附分子以促进细胞运动，降解细胞间连接，并激活细胞表面的蛋白酶[7].癌细胞是否成功迁移转移与癌祖细胞特征、环境因素、细胞外和细胞内信号传导以及表观遗传变化有关[8]。

宫颈癌的上皮-间质转化

上皮细胞具有明显的细胞黏附和顶端-基底极性，而间充质细胞则具有松散的细胞黏附，细胞极性为前-后[9]。在包括宫颈癌在内的许多癌症中，上皮细胞可通过上皮-间充质转化(EMT)过程转化为间充质细胞，上皮细胞因E-cadherin等上皮标记蛋白的缺失和vimentin等间充质标记蛋白的获得而发生显著表型变化[9- 12]。有人提出，有三种类型的EMT参与了癌症的进展。1型EMT处于发育过程中，2型EMT处于炎症、组织重塑、创面愈合、纤维化过程中，3型EMT处于肿瘤侵袭转移[13]过程中。当间充质细胞通过间充质-上皮转化(mesenchymal-epithelial transition，[14])过程获得上皮特性时，EMT过程是可逆的。有趣的是，上皮性癌细胞的不完全EMT可能产生一个联合的亚稳态细胞，该细胞包含上皮和间质表型，与包括宫颈癌[1]在内的各种肿瘤中癌细胞的存在一致。

上皮-间充质转化在宫颈癌转移中起重要作用。在宫颈癌细胞中转染癌蛋白E6和E7, EMT[15]时间质标记物SMA和波形蛋白表达上调，上皮标记物E-cadherin表达下调。E-cadherin的缺失与人HPV的癌蛋白E5有关，而E-cadherin在癌蛋白E6和E7的永活细胞系中强制表达可以逆转[16]的侵袭表型。启动子DNA高甲基化是调控E-cadherin基因转录活性的主要贡献者，在宫颈癌[17]患者血清中可检测到高甲基化DNA。HDAC抑制剂丙戊酸(VPA)可重新激活E-cadherin的表达，提示组蛋白修饰和染色质重塑参与了宫颈癌[17]中E-cadherin的表达调控。虽然有人认为缺氧参与了肿瘤中E-cadherin的抑制，但在子宫颈鳞癌[18]中，没有证据表明氧合与E-cadherin的表达直接相关。

EMT过程中E-cadherin丢失

E-cadherin主要在上皮细胞中表达，是一种单跨膜糖蛋白，有五个重复和一个胞浆结构域[19]。E-cadherin通过与α-catenin、β-catenin和p120 catenin相互作用介导细胞与细胞的粘附，这些蛋白将E-cadherin连接到肌动蛋白的胞质结构域[20]。E-cadherin的胞外结构域包含调节嗜同性和嗜异性相互作用的特征重复[21]。有证据表明，在同一细胞表面的两种钙粘蛋白分子的顺式二聚和在相反细胞表面的钙粘蛋白二聚体之间的反式相互作用可以最大限度地实现同源性粘附[22-25]。

e-cadherin的丧失是在包括宫颈癌的上皮癌中的EMT的常见特征，已被发现增加癌细胞侵袭和转移[7]。E-Cadherin是许多肿瘤的肿瘤抑制因素，其下调引起恶性上皮癌的发育。已经显示出几种重要的转录因子在EMT期间与E-Cadherin相关联。作为转录阻遏物的蜗牛家族的成员，SLUIs能够压制E-Cadherin表达以触发EMT，表明它可能发挥作用作为侵袭启动子。证据表明，蜗牛及其家庭成员SLUIs都能够通过近端E-钙粘蛋白启动子中的E-Box元素进行上皮细胞中的e-cadherin [26]。Behrens等人。[27]已经证明，由于E-Cadherin介导的细胞粘附性丧失，上皮细胞假设侵入性特征。Burdsal等人。已经表明，阻断E-cadherin足以在哺乳动物细胞系统中触发EMT。因此，e-cadherin的丧失经常与强烈的侵入性倾向有关，并且可以被认为是宫颈癌预后不良的经典标志。

转录因子对宫颈癌EMT的调控

许多转录因子已被报道与EMT的调控有关。这些转录因子包括锌指转录因子的Snail家族，如Snail1 (Snai1)、Snail2 (Slug)和Snail3 (Smuc);d-crystal /E2 box factor family蛋白zince -finger e -box binding homeobox (Zeb)1和smad相互作用蛋白Zeb2的双手锌指因子;以及基本的螺旋-环-螺旋因子Twist1和Twist 2[17,29,30]。这些转录因子识别E-cadherin启动子区E-box的DNA序列，招募辅助因子和组蛋白去乙酰化酶抑制E-cadherin的表达[31]。此外，这些转录因子作为分子开关响应信号通路，调控EMT程序[32]。

蜗牛，鼻涕虫和臭鼬

Snail家族蛋白包括Snail (Snai1)、Slug (Snai2)和Smuc (Snai3)，它们是锌指转录调节蛋白[33]。蜗牛家族蛋白编码锌指型转录因子，具有高度保守的羧基末端和分散的氨基末端[34]。锌指型包括半胱氨酸和组氨酸(C2H2)型，功能为序列特异性dna结合基序[35]。锌指型的氨基末端可以与DNA[36]的主要沟槽结合。此外，锌指型包括两个β链，然后是α -螺旋[36]。两个保守的C2H2与锌离子[37]配位。已有研究表明，蜗牛相关基因的一致结合位点包含6个碱基的核心，CAGGTG[38]。该motif与bHLH转录因子[39]的核心结合位点相同，提示Snail蛋白可能会与[39]竞争相同的结合序列。

蜗牛已经被证明可以通过直接抑制E-cadherin的表达[40]将正常上皮细胞转化为间充质细胞。更重要的是，钉螺敲除小鼠在原肠形成阶段死亡，EMT[41]出现缺陷。突变胚胎保留了所有上皮细胞的特征，具有顶端-基底极性、微绒毛和贴壁连接[42]。本研究表明，Snail作为E-cadherin表达的抑制因子，在上皮细胞中Snail蛋白的丢失导致了EMT的失败。Snail和Slug被认为是在包括宫颈癌在内的各种癌症中调控EMT的主要转录因子[9,43,44]。多项研究表明，Snail家族蛋白在宫颈癌的EMT诱导中发挥了重要作用[1,6](图1)。Snail抑制宫颈癌细胞中claudin、occludin和血栓调节蛋白的表达[1,45,46]。据报道蜗牛和Smuc与淋巴结转移[47]有关。结果表明，Snail和Slug结合E-cadherin启动子，上调Vimentin等间充质因子，最终促进EMT[48]的表达。宫颈癌[47]中Snail的上调和核聚集与EMT相关。这些数据提示Snail家族蛋白在宫颈癌EMT中起重要作用。

Zeb1和Zeb2

Zeb家族蛋白包括Zeb1和Zeb2是序列特异性DNA结合转录因子[49]。多项研究表明，Zeb1和Zeb2可以通过结合E-钙粘蛋白的E-盒来调节多种人类癌症中的E-钙粘蛋白表达[17,50,51]。Zeb1和Zeb2均含有与E-钙粘蛋白启动子区的二分E盒结合的螺旋-环-螺旋基序[17]。Zeb蛋白中的小泛素样修饰物（SUMO）结合赖氨酸残基Lys391和Lys866介导的E-钙粘蛋白抑制需要多梳蛋白Pc2[17,52]此外，Zeb蛋白通过干扰microRNA启动子活性来控制microRNA的表达，从而在EMT中形成一个相互反馈环[53]。Zeb1/2和E-钙粘蛋白的失调可在许多致瘤过程中发现，如干细胞样细胞特征、间充质表型的发展、EMT的侵袭性、对治疗药物的耐药性、缺氧微环境下的适应性阶段和癌症进展[17,54 55]。

图1:宫颈癌上皮细胞在上皮-间充质转化(EMT)过程中，可通过细胞核内Snail、Zeb和Twist家族蛋白的调节，分别转化为宫颈癌间充质细胞。由于上皮标记蛋白如E-cadherin的缺失和间叶标记蛋白如波形蛋白的获得，其表型发生了显著变化。

正常情况下，间充质细胞高度表达Zeb1，而上皮细胞缺乏Zeb1表达[56]。Zeb1在宫颈癌[57]中不恰当表达时，可通过抑制E-cadherin等基因参与上皮细胞极性诱导EMT。Zeb1在大多数浸润性宫颈癌[58]中均有表达。此外，Zeb1细胞核表达与子宫颈癌[35]的高分级相关。虽然有人认为缺氧参与实体肿瘤中E-cadherin的抑制，但在宫颈癌[18]中，氧合状态与E-cadherin的水平没有直接关系。临床中95%以上的宫颈癌中均有Zeb1表达，Zeb1表达水平与国际妇产联合分期及区域淋巴结转移[17]显著相关。目前尚不清楚Zeb1和Zeb2是否参与宫颈癌。

Twist1/2

Twist是一种转录因子蛋白，属于basichelix-loop-helix蛋白(bHLH)[20]家族。Twist包含一个由螺旋间环[59]分隔的两个α螺旋的保守结构域。Twist可以通过螺旋形成二聚体，并与DNA序列5 ' -CANNTG-3 '结合，称为E-boxes[60]。在脊椎动物中，Twist编码两个相似的基因，Twist1和Twist2, 90%相同。Twist的E-box c端序列与抗成骨功能相关。Twist1在E-box的n端有一个富含甘氨酸的区域，而Twist2则没有。Twist1和Twist2都与肌肉、软骨和成骨细胞的分化有关[61]。扭转主要存在于脊椎动物的神经嵴细胞中[62]。小鼠体内Twist2功能的缺失与恶病质[60]有关。

据报道，Twist家族蛋白通过促进EMT参与肿瘤转移[63]。Twist2蛋白通过下调E-cadherin启动子活性来调节E-cadherin的表达[64]。Twist1是宫颈癌中EMT的主要调节因子和主要原因[22,35]。Twist1的表达与化疗和放疗抵抗有关，而RNA干扰使Twist1失活可诱导宫颈癌细胞凋亡[65]。此外，Twist1的过度表达导致预后不良，Twist1的敲除可诱导MDR1/P-gp的下调（多药耐药蛋白）表达，抑制其外排活性，并使宫颈癌细胞对宫颈癌顺铂治疗敏感[66]。宫颈鳞癌患者的Twist2表达是转移潜能的预测因子，Twist2比Twist1更能增加迁移和侵袭率[67].Twist通过维持CD44表达和与EMT相关的干细胞样特性，在宫颈细胞EMT的调节中发挥作用[68]。Twist的表达通过增加CD44的表达、增强肿瘤球的形成和促进宫颈癌发展过程中ALDH1的活性对EMT诱导至关重要[8]。Twist诱导Twist过表达细胞中β-连环蛋白途径和Wnt3信号的激活[68]。Twist1和Twist2在宫颈癌细胞中的异常表达与AKT途径的激活有关，AKT途径的激活导致GSK-3b的磷酸化和抑制[40]。这些数据表明Twist1和Twist2在宫颈癌发展过程中通过调节EMT发挥重要作用。

结论

据报道，多种转录因子与肿瘤中EMT的调控有关。在这篇综述中，我们讨论了一些转录因子，如Snail, Zeb和Twist蛋白如何在宫颈癌发展过程中的EMT中发挥重要作用。转移是宫颈癌死亡的主要原因，EMT通过下调上皮标记物E-cadherin和上调间质标记物vimentin在宫颈癌转移中起关键作用，导致癌细胞存活、迁移、侵袭、转移和复发。有趣的是，许多研究表明，EMT转录因子的激活与致癌转化有关，这使它们更具攻击性，并促进转移特性的发展。这些活化的EMT转录因子作为分子开关，可以响应复杂的信号通路，调控EMT程序。此外，这些激活的EMT因子可以识别E-cadherin启动子区域的E-box DNA序列，招募辅助因子和组蛋白去乙酰化酶抑制其表达。因此，这些激活的EMT转录因子与癌症干细胞特性、癌症复发、放射治疗和化疗药物耐药以及免疫抑制有关。对细胞系和异种移植小鼠模型的研究表明，激活的EMT转录因子在癌症中的作用不仅是重要的诊断和预后生物标志物，而且也是潜在的治疗靶点。综上所述，更好地了解转录因子在促进宫颈癌EMT和癌症干细胞中的作用，将导致开发更多新的宫颈癌侵袭和转移预后生物标志物和治疗靶点。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

本研究由国家自然科学基金资助。

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