摘要

背景:我们分析了一组年龄≤14岁的接受干细胞移植(SCT)的淋巴瘤患者的数据，以回顾我们的治疗结果。

材料和方法:自1993年1月至2016年12月，共有39例淋巴瘤患者在我院接受了SCT。统计数据、诊断、移植相关参数和结果从临床数据库中提取，并通过病历回顾。

结果:移植时的中位年龄为11.9岁(1-14.3岁)。霍奇金淋巴瘤(HL) 21例(53.8%)，非霍奇金淋巴瘤(NHL) 46.2%(18)。从诊断到首次复发的中位时间为10.9个月(0.5-67.1)，从首次复发到移植的时间为4个月(1.4-35.5)。29例(74.4%)以自体方式移植(4例Burkitt, 3例弥漫大b细胞，2例间变性淋巴瘤，20例HL)， 25.6%(10)异体移植(5例Burkitt淋巴瘤，4例t细胞和1例HL淋巴细胞为主)。自体组(n=29) ANC恢复的中位时间为11天(9-14)，异体组9例(1例早期死亡)ANC恢复的中位时间为18天(10-22)(p -值:0.022)。aGVHD(+)在两个病人的观察同种异体组织(皮肤等级IV和肠道II级,1皮肤1级)。在自体组织65.5% (19)BEC (BCNU /环磷酰胺/ VP-16)是调节方案而Cy /创伤性脑损伤(30%,3)和Cy / VP-16 /创伤性脑损伤(30%,3)被用于同种异体组织。中位随访58.5(35.4-81.5)个月，异体组3年总生存期(OS)为0.300±0.145，自体组为0.777±0.081 (p -值:0.001)。异体组无事件生存率为0.300±0.145，自体组为0.573±0.094 (p -值:0.012)。91.3%(21)存活者病情缓解(自体:90%，异体:100%)

结论:在我们的患者队列中，干细胞移植在OS、EFS和移植相关毒性方面的结果在自体移植患者中更好。

关键字

淋巴瘤;干细胞移植;结果

介绍

大约15%的儿童恶性肿瘤归因于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤(HL)的治愈率几乎为100%，而非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治愈率为85%[1]。在过去的几十年里，儿童t细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)和前b细胞淋巴母细胞淋巴瘤(pB-LBL)的治疗有了改善，但尽管如此，复发或难治性淋巴瘤患者的预后仍然很差。HL患儿即使预后良好，仍有大约15%的患者复发[3]。那些在治疗早期复发的患者通常预后不良。对挽救性治疗的敏感性为晚期复发患者[4]提供了机会。

化疗仍然是淋巴瘤的主要治疗方法，不同类型的淋巴瘤有不同的治疗方案。许多肿瘤学家认为，大剂量化疗配合干细胞移植是治疗复发性淋巴瘤的可行选择。关于在第二次缓解[5]后使用auto-HCT治疗的儿童复发HL缺乏相关数据。对于复发的HL患儿，HSCT仍被认为是一种有效的长期治疗方法。它也被证明是一种挽救性治疗，大约有一半的HL儿童患者未能通过一线治疗，对二线治疗[7]有化疗敏感性。

在复发或难治性淋巴瘤的儿童中，Auto-HCT的骨髓清除调节(MAC)、随后的异基因造血细胞移植(alloc - hct)的降低强度调节(RIC)已成功被测试为安全有效的，10年EFS在HL和NHL[8]中分别为59.8%和70%。对于高侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤，BCNU(或busulfan)和硫替帕高剂量化疗后HCT-ASCT是有利和更有效的，但仍存在疑问，该方法是否优于传统化疗[9]。对于原发性难治性或复发的侵袭性NHL，套细胞淋巴瘤和复发的滤泡性或外周性t细胞淋巴瘤，自体造血干细胞移植(SCT)有更好的生存率，作为首次完成或部分缓解后的巩固治疗，SCT可提高无进展生存率。在其他治疗开始前了解病人复发的风险是很重要的，这样才能弄清楚它是否有益。判断低、高危复发有一定的疾病相关因素，如国际预后因子指数系统和肿瘤评分系统，以及治疗相关因素，如化疗剂量和反应速度。对初始治疗没有反应的患者，标准的复发治疗可能会有非常差的结果。基于铂的、基于米托蒽酮的和基于异环磷酰胺的化疗药物是用于侵袭性淋巴瘤[11]复发后治疗的三组药物。

为了评估我院的治疗效果，我们回顾性分析了2006年至2015年间38例接受造血干细胞移植(年龄≤14岁)的复发或难治性淋巴瘤患儿。

患者和方法

回顾性研究的儿科患者的医疗记录(在诊断≤14岁)复发或难治性淋巴瘤干细胞移植(SCT)的主要指标进行了机构审查委员会批准后(IRB)国王费萨尔专业医院和研究中心(KFSHRC&RC),利雅得,沙特阿拉伯。本回顾性队列研究从2006年1月至2015年12月的临床数据库中提取了38例移植患者的人口统计学、诊断、移植相关参数和结果。数据集使用IBM- spss Version 20 (IBM公司，1 New Orchard Road Armonk, New York 10504-1722, United States)进行处理和分析。

52.6%(20)霍奇金淋巴瘤(HL)和47.4%(18)非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者和疾病特征以及移植相关参数列于表1。9例(50%)非hl患者接受GVHD预防治疗，其中1例仅接受CSA, 2例接受类固醇CSA，其余接受MTX CSA。我们所有的患者都接受了化疗进行调节(表1)。NHL组的9例患者接受了全身照射(TBI)。对于我们的异基因SCT患者，GVHD预防常用环磷(CSA)，甲氨蝶呤(MTX)伴或不伴类固醇，骨髓是最常见的HSCT来源。自体组常用的化疗调节方案为BEC (BCNU/Cytoxan/Vp16)，异体组常用的化疗调节方案为CY/TBI和CY/ Vp16 /TBI。

	何杰金氏病淋巴瘤	非霍奇金淋巴瘤	Total
	20 (52.6)	18 (47.4)	38
性别
女	5 (25)	8 (44.4)	13 (34.2)
男性	15 (75)	10 (55.6)	25 (65.8)
年龄
诊断时，中位数(Min-Max)	10.5 (4.5 - -13.2)	6.0 (0.6 - -13.9)	9.0 (0.6 - -13.9)
在SCT，中位数(Min-Max)	12.6 (6.5 - -14.8)	7.2 (1.0 - -14.3)	11.5 (1.0 - -14.8)
绿草英国《金融时报》type-Allogeneic移植(n = 9)
伯基特淋巴瘤	没有一个	5	5
前体t细胞淋巴母细胞淋巴瘤	没有一个	1	1
t细胞淋巴瘤,号	没有一个	3.	3.
干细胞来源-骨髓	没有一个	6	6
干细胞来源-脐带血	没有一个	3.	3.
绿草英国《金融时报》类型-自体移植(n=29)
Bukrkitt淋巴瘤	没有一个	4	4
霍奇金淋巴瘤,lymphocyte-rich	1	没有一个	1
霍奇金淋巴瘤，结节性硬化	16	没有一个	16
霍奇金淋巴瘤，混合细胞	3.	没有一个	3.
弥漫大b细胞淋巴瘤	没有一个	3.	3.
NK/T细胞淋巴瘤，鼻型和鼻型	没有一个	1	1
前体t细胞淋巴母细胞淋巴瘤	没有一个	1	1
干细胞来源-骨髓	2	2	4
干细胞来源-外周血	18	7	25
从诊断到第一次复发的时间(月)，中位数(Min-Max)	11 (0.5 - -67.1)	7.8 (1.7 - -32.5)	10.9 (0.5 - -67.1)
从第一次复发到SCT的时间(月)，中位数(Min-Max)	4.8 (2.3 - -35.5)	4.1 (1.4 - -7.7)	4.2 (1.4 - -35.5)
SCT的疾病状况
CR-2	15 (75)	18 (100)	33 (86.8)
CR-3	5 (25)	没有一个	5 (13.2)
HLA类型
HLA同卵兄弟(骨髓)	没有一个	6	6
不相关，1-AG不匹配(脐带血)	没有一个	2	2
不相关，2-AG不匹配(脐带血)	没有一个	1	1
调节疗法(化疗)
BEC	14	5	19
CEC	1	1	2
杰姆	1	没有一个	1
Cy / BCNU / VP-16	4	2	6
Cy / VP-16	没有一个	1	1
Cy /创伤性脑损伤	没有一个	3.	3.
Cy / ATG /创伤性脑损伤	没有一个	2	2
Cy / VP-16 /创伤性脑损伤	没有一个	4	4
结果参数
死亡	4 (25.0)	12 (66.7)	16 (42.1)
活在CR	11日16	6个6	17日22
对于离散数据，取值为n(%)。

表1:患者、疾病特征和移植相关参数(n=38)。

结果

除1例异体移植的非霍奇金淋巴瘤患者早期死亡外，其余患者均出现绝对中性粒细胞计数恢复。HL组ANC恢复的中位时间为11天(Min: 9, Max: 19)， NHL组ANC恢复的中位时间为14天(Min: 10, Max: 22)。HL患者的中位血小板恢复时间为21天，而NHL患者为25天。在D100附近的移植评估显示有两组移植失败，均发生在以NHL为主要移植指征的同种异体移植组，其中一组是移植相关死亡率(TRM)。在我们的非霍奇金淋巴瘤患者中观察到急性GVHD，发生率为5.1%。1例患者皮肤GVHD为1级，另1例患者皮肤GVHD为4级，肠道为II级;后者随后屈服于这一事件。这两例患者的干细胞来源均来自HLA同卵同胞(女性)的骨髓，CSA和MTX作为GVHD预防方案。NHL干细胞输注100天内真菌感染率为11.1%(2)。两者都与曲霉菌有亲缘关系。 Three of our NHL cases contracted viral infection (16.7%), 2 of them were CMV and one was herpes zoster. Bacterial infections were seen in 23.8% (5) in HL and 38.9% (7) in NHL cases. Cumulative incidence of any infection during the first one hundred days of SCT infusion was 25% (5) in HL and 50% (9) in NHL patients. Veno occlusive disease was observed in only one NHL case. Episodes of encephalopathy, interstitial pneumonia or hemorrhagic cystitis were not observed during the early 100 days of transplant. Grade 3 and above mucositis was seen in 3 cases, 1 with HL and the remaining cases with NHL. Secondary malignancy was seen in two NHL patients; one was diagnosed with A.M.L and the other had a papillary glioneuronal tumor of the brain. Mortality rate was 20% (4) in our HL group patients, while the same was 66.7% (12) in NHL. Post-SCT relapse of primary disease was seen in 35% (7) in HL and 38.9% (7) in NHL. With a median follow-up time of 49.3 months (95% CI: 19.1-79.5), the five years probability of overall survival of our cohort of patients for HL was (0.680 ± 0.149) and (0.444 ± 0.117) for NHL. Observing six (15.4%) deaths, 14 (35.9%) post-SCT relapses and 1 (2.6%) new malignancy (came first) as events, the probability of five years eventfree survival (EFS) was (0.520 ± 0.118) for HL patients and was (0.370 ± 0.119) for NHL patients. EFS for HL patients transplanted within one year of relapse (n=16, Fig 1) was not statistically significantly different from those who underwent SCT beyond one-year post-relapse (0.602 ± 0.129 vs.0.250 ± 0.217, P-Value: 0.496). All the patients with NHL as the primary indication of SCT were transplanted within one year of the first relapse. Among the NHL group, the probability of five-year overall survival was (0.222 ± 0.139) in allogeneic compared to (0.667 ± 0.157) in autologous transplants, with a median follow-up of 60.3 months (P-Value: 0.035). The probability of five-year EFS was better in autologous (0.533 ± 0.173) than allogeneic transplanted sub-group (0.222 ± 0.139, P-Value: 0.035, (Figure 1,2). In HL group 68.8% (11 of 16) and, 100% (6 of 6) in the NHL group were alive in CR.

图1:HL亚组按移植时间的无事件生存。

图2:NHL亚组按移植物类型的无事件生存。

讨论和结论

对于早期霍奇金淋巴瘤(HL)复发患者，儿童患者在大剂量化疗后Auto HSCT已被报道为一种有效的挽救治疗。然而，在随机临床试验方面，其优于常规治疗的证据缺乏[2,3]。使用自体或异基因造血干细胞移植(SCT)作为儿童人群难治性NHL的有效疗法的数据仍然有限。近年来，有令人鼓舞的报道称，对于一线治疗失败但对二线治疗[7]化疗敏感的儿童淋巴瘤患者，HSCT是一种挽救性治疗。在本研究中，我们报道了一小组38例淋巴瘤患儿的数据，他们在我们机构采用建立的CIBMTR方案接受了HSCT。

我们的研究结果表明，移植后造血恢复的中位时间与其他组相比具有可比性[13,14]。这些数据与同种异体PBSCT和同种异体BMT患儿的研究结果相关，达到绝对中性粒细胞计数(ANC)的中位时间分别为11天和15天，血小板植入时间分别为12天和21天[15]。Fukano等人最近报道了一些自体与异体造血干细胞移植合并间变大细胞淋巴瘤(ACLC)的患者，治疗相关死亡率分别为12%和25%[16]。另一方面，10例NHL患者接受自体外周血干细胞移植(APBSCT)，采用BEAM或BuCy调节方案，TRM未检测到[17]。对于接受自体和异体SCT治疗的复发HL患者，100天TRM低于10%[18]。移植相关死亡率(TRM)在HL患者中为21.1%(38 / 8)-5%(20 / 1)，在NHL患者中为38.9%(18 / 7)，与我们的结果几乎相似。

使用CSA和MTX作为GVHD预防方案，我们观察到急性移植物抗宿主(aGVHD)的发生率为5.1%，I级皮肤GVHD n=1, IV级皮肤GVHD和II级肠GVHD n=1。宫垣等。报道了一名11岁的复发性ALCL患者，他们接受了异源造血干细胞移植，并降低了治疗强度(氟达拉平、美法兰和低剂量TBI)，并使用甲基强的松龙成功治疗了II级aGVHD。[19]无慢性移植物抗宿主病。Gross等人在异基因SCT的NHL患者中，II-IV级患者第100天aGVHD的发生率为43%。慢性移植物抗宿主病(cGVHD) 5年发病率为16%[20]。

在St. Jude经验中，66例(21%)实体瘤或淋巴瘤患者在0-30天auto-SCT后发生早期感染(细菌、真菌、病毒或寄生虫)，与死亡率[21]无关。我们的小组患者在干细胞输注100天内观察到真菌感染，其中11.1%的NHL, n=2。本研究共发现5例(23.8%)HL合并细菌感染，7例(38.9%)NHL合并细菌感染。来自约旦安曼的Hussein等人报道，在65例确诊为淋巴瘤和其他恶性病例的患者中，有33例记录有细菌感染，其中50%在[22]儿童AHSCT后的头100天内。病毒感染在我们组与3 NHL患者和16.7%的速度类似报告从日本小儿白血病/淋巴瘤研究小组(JPLSG) B-NHL03协议with4毒性与病毒感染有关的死亡发生在NHL后评估小组的患者在利妥昔单抗联合救助后同种异体SCT治疗[23]。

在我们的队列研究中，2例非霍奇金淋巴瘤患者发生了继发性恶性肿瘤，这是急性髓系白血病和脑乳头状胶质神经元肿瘤。作者Ogami A等描述了一名8岁女童NHL在化疗后发生急性早幼粒细胞白血病t-APL，这种发展在NHL[24]的儿童中似乎不常见。另一项研究发现，1987年至2008年间，NHL伴第二次恶性肿瘤HDT-ASCT治疗的10年累积发病率为7.9% (n-578)[25]。4例HL患者死亡率为20%，12例NHL患者死亡率为66.7%。在sct后复发中，7例HL为35%，7例NHL为38.9%。Hazar等人对66例接受Auto HSCT[26]治疗的复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者进行评估，5年总生存率为63.1%，EFS为54.3%。来自土耳其骨髓移植登记的一份报告显示，总生存期(OS)为65%，无事件生存期(EFS)为48%，62例接受造血干细胞移植(HSCT)[27]的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的预后。根据我们的经验，HL和NHL的5年总生存率分别为(0.680±0.149)和(0.444±0.117)。HL和NHL无事件生存率分别为(0.520±0.118)和(0.370±0.119)。在我们的患者队列中，干细胞移植在OS、EFS和移植相关毒性方面的结果在自体移植患者中更好。

承认

作者想要感谢中央数据单元的工作人员，儿科血液学/肿瘤科在数据收集、质量保证、分析和结果报告方面所做的努力。

伦理问题

该研究获得了KFSH&RC机构审查委员会(IRB)的批准，批准号为2141033。作为一项回顾性非介入性研究，从IRB获得了放弃知情同意/同意。

参考文献

1. Mauz-Körholz C, Ströter N, Baumann J, Botzen A, Körholz K, et al.(2018)儿童淋巴瘤的药物治疗管理。儿科药物20:43-57。［Ref。］
2. Michaux K, Bergeron C, Gandemer V, Mechinaud F, Uyttebroeck A, et al.(2016)儿童复发或难治性淋巴母细胞淋巴瘤:23例EORTC 58951和LMT96方案患者的结果和分析。儿科血癌63:1214-1221。［Ref。］
3. Claviez A, Sureda A, Schmitz N(2008)儿童和青少年复发和难治性霍奇金淋巴瘤的造血SCT。骨髓移植42:S16-S24。［Ref。］
4. 关键词:复发性儿童b细胞淋巴瘤，临床病理特征，治疗结果中华二科杂志55:748-753。［Ref。］
5. Myers RM, Hill BT, Shaw BE, Kim S, Millard HR，等。癌症124:816 - 825。［Ref。］
6. Baker KS, Gordon BG, Gross TG, Abromowitch MA, Lyden ER, et al.(1999)自体造血干细胞移植治疗儿童和青少年复发或难治性何杰金氏病。J clinical Oncol 17: 825-831。［Ref。］
7. Sumaili H, al - kofide A, al - seraihi A, Ayas M, Siddiqui K, et al.(2015)干细胞移植后儿童淋巴瘤患者的预后:单一机构报告。淋巴瘤56:1327- 1334。［Ref。］
8. Satwani P, Jin Z, Martin PL, Bhatia M, Garvin JH, et al.(2015)序次自体清髓干细胞移植和低强度同种异体造血细胞移植对于儿童、青少年和年轻成人低风险难治性或复发性霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤是安全可行的。白血病29日:448 - 455。［Ref。］
9. Schorb E, Finke J, Ferreri AJ, Ihorst G, Mikesch K, et al.(2016)高剂量化疗和自体干细胞移植与常规化疗相比，用于新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤巩固的随机III期试验(MATRix)。BMC癌症16:282。［Ref。］
10. Bhatt VR, Vose JM(2014)造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤。北方临床28分:1073-1095。［Ref。］
11. Hagemeister FB(2002)复发性侵袭性淋巴瘤的治疗:有或没有高剂量治疗和干细胞拯救的方案。Cancer Chemother Pharmacol 49: S13-S20。［Ref。］
12. Giulino-Roth L, Ricafort R, Kernan NA, Small TN, Trippett TM，等(2013)对接受异基因或自体干细胞移植治疗的非霍奇金淋巴瘤患儿进行10年随访。60: 2018-2024。［Ref。］
13. Matsuzaki A, Okamura J, Nagatoshi Y, Kai T, Ohga S, et al.(1995)采用大剂量化疗联合外周血干细胞移植治疗年轻复发霍奇金病患者。淋巴瘤18:505-509。［Ref。］
14. Andion M, Molina B, Gonzalez-Vicent M, Alonso L, Hernandez C, et al.(2011)大剂量busulfan和环磷酰胺作为儿童非霍奇金淋巴瘤患者自体外周血干细胞移植的调节方案:长期随访研究。儿科血液学杂志33:e89-e91。［Ref。］
15. Nagatoshi Y, Kawano Y, Watanabe T, Abe T, Okamoto Y, et al.(2002)儿童异体外周血干细胞移植和骨髓移植后的造血和免疫恢复。儿科移植6:319 -326。［Ref。］
16. Fukano R, Mori T, Kobayashi R, Mitsui T, Fujita N, et al.(2015)造血干细胞移植治疗复发或难治性间变性大细胞淋巴瘤:日本儿童和青少年的研究。Br J Haematol 168: 557-563。［Ref。］
17. (2015)自体外周血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究。10: 1826-1830。［Ref。］
18. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, Carrum G, Wu MF, et al.(2010)造血干细胞移植作为青少年和年轻成人霍奇金淋巴瘤挽救性治疗的结果。白血病51:664-670。［Ref。］
19. Miyagaki S, Imamura T, Okumura Y, Ito I, Fujiki A, et al.(2015)长春碱单药和异源造血干细胞移植联合减少强度调节方案成功治疗复发间变大细胞淋巴瘤。儿科Int 57: 791-794。［Ref。］
20. Gross TG, Hale GA, He W, Camitta BM, Sanders JE，等(2010)造血干细胞移植治疗儿童和青少年难治性或复发性非霍奇金淋巴瘤。生物血液骨髓移植16:223-230。［Ref。］
21. Srinivasan A, McLaughlin L, Wang C, Srivastava DK, Shook DR, et al.(2014)儿童和青少年自体造血干细胞移植后早期感染:圣犹大经验。转移感染Dis 16: 90-97。［Ref。］
22. Hussein AA, Al- antary ET, Najjar R, Al- Zaben A, Frangoul H(2016)自体造血干细胞移植后儿童细菌感染的发生率和危险因素:来自约旦的单中心经验。儿科移植20,683 -686。［Ref。］
23. Osumi T, Mori T, Fujita N, Saito AM, Nakazawa A, et al.(2016)利妥昔单抗联合治疗复发/难治性儿童b细胞非霍奇金淋巴瘤:来自日本儿童白血病/淋巴瘤研究组的一项报告。儿科血癌63:1794-1799。［Ref。］
24. Ogami A, Morimoto A, Hibi S, Todo S, Sugimoto T，等(2004)儿童非霍奇金淋巴瘤化疗后继发性急性早幼粒细胞白血病。儿科血液学杂志26:427-430。［Ref。］
25. Smeland KB, Kiserud CE, Lauritzsen GF, Blystad AK, Fagerli UM, et al.(2016)一项关于大剂量自体干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤后条件生存、额外死亡率和第二次癌症的全国性研究。Br J Haematol 173: 432-443。［Ref。］
26. Hazar V, Kesik V, Aksoylar S, Karakukcu M, Ozturk G，等。儿科移植19:745-752。［Ref。］
27. Hazar V, Kesik V, Karasu GT， Öztürk G, Küpesiz A, et al.(2018)预测接受造血干细胞移植的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤儿童患者生存的危险因素:来自土耳其儿童骨髓移植登记处的回顾性研究。淋巴瘤59:85-96。［Ref。］

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条信息

文章类型:研究文章

引用:al - sweedan S, Aljamal G, Siddiqui K, Barria M, Jafri R, et al.(2018)干细胞移植(SCT)在儿童(年龄≤14岁)复发或难治性淋巴瘤患者中的应用J Blood Disord Med 3(1): dx.doi.org/10.16966/2471-5026.122

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出版的历史:

收到日期:05年7月,2018年

接受日期:2018年7月16日,

发表日期:2018年7月23日,