摘要

获得性A型血友病是一种罕见的疾病，由凝血过程中产生的抗因子VIII的自身抗体引起。这些自身抗体的存在，通常是特发性的，可能与自身免疫性疾病、药物、肿瘤疾病和妊娠有关。诊断包括临床方面和实验室发现，如激活部分凝血活酶时间延长，VIII因子水平下降和自身抗体的存在。获得性血友病A的临床表现以皮肤粘膜出血、肌肉内出血和/或产后出血为特征。获得性A型血友病的治疗包括使用免疫抑制药物、减少出血和干预抑制剂生产的病因。作者报告了一例与妊娠相关的获得性血友病a，有多种黏膜皮肤出血表现和肌内血肿，使用免疫抑制剂有极好的反应。

关键字

血友病A;获得性血友病A;免疫抑制;抑制剂;血因子

介绍

产后出血(24小时内阴道出血超过500毫升)最常见的原因与子宫弛缓(68%的病例)、胎盘潴留(28.3%)和会阴和产道病变(3%)有关[1-3]。凝血障碍占产褥期出血的0.5%，当产妇对子宫弛缓治疗无反应(子宫强张、子宫填塞、钳夹或动脉栓塞)，且无胎盘残留和产道病变迹象时，应考虑凝血障碍[4-6]。

与产后出血相关的止血疾病有:HELLP综合征、Von Wille brand病、凝血因子缺乏症(VII、VIII、XI、XIII、纤维蛋白原)、Glanzmann血栓强化症、BernardSoulier综合征、灰色血小板综合征、获得性血友病A (AHA)等[2,7]。AHA是一种罕见的自身免疫实体，其特征是存在抗凝血VIII因子的自身抗体[8-11]。

AHA每年影响1.2 - 1.4 / 100万人，在60岁以上的男性中更常见。和遗传性血友病一样，AHA可以发生在所有种族，并在世界范围内流行。获得性血友病通常发生在中年及以后，很少发生在儿童时期。在20-30岁年龄组中，由于与怀孕和产褥期的关系，女性更普遍，频率为7-21%。在妊娠和产褥期，AHA可表现为皮肤出血、阴道出血和腹膜后出血[13-18]。

AHA可能的病因见表1。恶性肿瘤中，肺和肠肿瘤是AHA发生的主要原因[15,16]。

怀孕及产后	药物过敏反应	实体肿瘤
自身免疫性疾病	青霉素和衍生品	前列腺癌
系统性红斑狼疮	磺酰胺和喹诺酮类	肺
类风湿性关节炎	灰黄霉素	结肠
多发性硬化症	苯妥英	胰腺
颞关节炎	氯霉素	胃
干燥综合征	甲基多巴	胆管
自身免疫性溶血性贫血	左旋多巴	子宫颈癌
良好的牧场综合症	干扰素α	头部和颈部
	卡介苗	乳房
肌无力的坟墓		黑素瘤
Graves病	氯吡格雷	肾脏
自身免疫性甲状腺功能减退	抗抑郁药	呼吸道疾病
炎症性肠 疾病	肼苯哒嗪	哮喘
特发性血小板减少性紫癜	对乙酰氨基酚	慢性阻塞性肺病
血液疾病	糖尿病	皮肤疾病
Waldestron病	急性肝炎病毒感染	牛皮癣
白血病	B型肝炎	天疱疮
有限责任公司	C型肝炎
霍奇金病	H型肝炎
骨髓纤维化
多发性骨髓瘤
Myelodisplasic综合症
资料来源:《Mingot》(2017)

表1:啊哈原因

AHA的诊断是通过出现出血和部分凝血活酶激活时间的增加，而不改变血小板计数、凝血酶原时间和凝血酶时间。血浆中VIII因子的水平很低，并且有抑制该因子的抑制剂。这种抑制剂的存在通常是通过一种叫做贝塞斯达抑制剂测定法的血凝试验来确认的。抗体水平可以使用这种测试进行，描述为贝塞斯达单位数(UB)。考虑到交叉反应和假阳性可能干扰抗VIII因子抑制剂的实验室分析，建议排除狼疮抗凝剂阳性结果[19-21]。

用药调查应慎重考虑肝素、抗血小板药物(乙酰水杨酸、氯吡格雷)等抗凝药物的使用，因为这些药物可能会影响止血效果的评价[15,22]。

AHA治疗的目的是消除诱发因子，控制出血，根除抑制因子。使用凝血因子可以控制出血，如活化凝血酶原复合物浓缩物和重组活化因子VII。当使用活化凝血因子时，应考虑血栓栓塞事件(心脏病发作、静脉血栓栓塞和中风)的风险[12,13,15,23]。

氨甲环酸是一种纤溶抑制剂，可单独使用或与rFVIIa联合使用，用于[13]出血控制。抗FVIII抗体的抑制和控制是用免疫抑制剂的处方来完成的，皮质类固醇是首选药物。强的松的推荐剂量为1毫克/公斤/天。这种治疗在大多数病例中是有效的，并应维持到抗FVIII抗体完全消失为止[22-24]。

皮质疗法可与其他细胞毒性药物联合使用，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、长春新碱、霉酚酸酯等。目前，抗cd20单克隆抗体利妥昔单抗的使用已在AHA的药物途径中得到描述。利妥昔单抗是公认的增殖性血液病和自身免疫性疾病的治疗方法[22-25]。

患有产后AHA的妇女可能会出现病情自行好转的情况，然而免疫抑制疗法大大缩短了病情进展的时间和AHA相关出血并发症的数量。

考虑到复发的风险，血友病缓解后患者应随访长达一年[26,27]。

这篇关于获得性产后血友病的病例报告的目的是提醒人们注意这种疾病，尽管很罕见，但由于可能出现并发症甚至死亡，在发生异常产后出血时应考虑这种疾病[12,28]。

病例报告

一名34岁的白人女性，第一次怀孕，于2015年4月剖宫产，无并发症。40天后患者出现自发性血肿，症状在腿部逐渐恶化，背部、前臂、内踝周围和大腿肌肉内出血。

她过去的病史包括卵巢切除和乳房植入，没有出血并发症。她没有血液病或自身免疫性疾病的个人或家族病史。体格检查发现右内踝周围区域、左前臂和背部有淤青(图1)。产科医生将她转到血液学检查。

图1:背部，左前臂和右下肢有自发瘀伤

患者于2015年5月在Fundação Hemominas接受凝血治疗。凝血障碍的实验室筛选试验显示，aTTP自身增加(表2)。血浆中使用因子VIII、因子IX和Von-Willebrand因子，然后检查是否存在抗因子VIII的抑制剂。随着因子VIII水平的降低(3.5%)和针对它的抑制剂(抑制剂名称:10UI Bethesda)的存在，考虑到AHA的可能性。血管性血友病或血小板疾病的诊断被忽略。狼疮抗凝剂、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性疾病(抗核因子、抗dna、抗sm、抗rnp、类风湿因子)、感染性疾病(人类免疫缺陷病毒、C、B型肝炎、梅毒)、阵发性夜间血红蛋白尿研究(CD55/CD59/Flair)、肿瘤筛查(癌抗原、ca19.9、ca15.3、ca125、乳酸脱氢酶)阴性。

最初的考试		正常的值
凝血酶原活性	13 (13) 100%	100％
纤维蛋白原	430毫克/分升	175 - 450 mg / dL
局部血栓形成质时间	54年代(28)	28-38s
中共(PTT)
测试诊断
aPTT	62年代(28)	28-38s
FVIII	3, 50%	50 - 150%
修复	124%	50 - 130%
因子ⅷ抑制剂	10乌兰巴托*	负0乌兰巴托
		低标题< 5乌兰巴托
		高标题> 5乌兰巴托
资料来源:作者
乌兰巴托*:贝塞斯达单位

表2:检查诊断和调查

患者经强的松1 mg/kg/d加氨甲环酸治疗，病情逐渐好转。在未使用针对FVIII的抑制剂的情况下，血浆VIII因子水平恢复正常(表3)。最后一次对照是在2017年3月，当时患者无症状(图2)。

图2:皮质治疗后出血的解决

	7月/ 15	8月/ 15	10月/ 15	12月/ 15	1月/ 16
抑制剂	2.5乌兰巴托*	负	负	负	负
血因子	3.5%	8.0%	12％	35％	50％
aPTTa	62.5 (30)	46.5 (31)	35.8 (27.3)	34.8 (28.2)	32 (28)
资料来源:作者
*UB = Bethesda单位

表3:后续的测试

讨论

啊是一种罕见的凝血障碍,降低血浆FVIII水平由于存在一个活跃的抑制剂,临床表现通过muco-cutaneous和肌肉出血,这使得它不同于先天性血友病a的关节积血更常见(8、12、13日,24日,29日,30日]。

已知有几种病因可以产生针对FVIII的抗体，如妊娠、药物、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。

AHA的治疗包括控制出血，消除促使产生抗VIII因子抗体的致病因素，以及通过免疫抑制治疗降低该抑制剂的血浆水平[23,26,31]。

AHA很少发生，但发病突然，偶尔出现危及生命的出血，死亡率高，估计在9 - 33%[23]，自20世纪80年代以来随着治疗干预的进展，它已经下降。晚期发病率和死亡率更多地与用于根除该抑制剂的免疫抑制药物的次级效应有关[12,23]。

作者报告了一例与妊娠/产后相关的AHA与抑制因子VIII的抑制剂阳性。根据pobllet 2015[12,23,32]，临床表现为产后40天皮肤和肌肉内的明显瘀伤，一个被理解在预期范围内，直到产褥期第二个月，Sebastian描述等人[18]，一个类似的怀孕期间的AHA病例，腿部多处大面积瘀伤。其他研究，如Sheetala 2013年和Lee 2011年的研究，显示了不同的表现，如产褥期阴道出血过多[17]。

Mo和Bao在2017年报告了两例中国女性严重AHA病例，其中一名女性在可能的细小病毒B19感染的情况下患上了这种疾病，另一名女性尽管表现出较轻的临床病程，但对常规一线治疗无效。说明了[27]这种障碍的多样但潜在的顽固行为。

在我们的病例中，没有个人或家族的出血史，正如Lee 2011所描述的，这在AHA中是预期的和常见的。肿瘤和自身免疫性疾病检查均为阴性。该妇女接受强的松1 mg/kg/天治疗，效果良好[24,29,33]。

结论

虽然很少见，但对于产褥期出血的病例(基于最常见的原因(子宫弛缓，胎盘残留或产道病变)的治疗不令人满意时，诊断AHA是很重要的。为了提高预测的准确性，早期诊断有助于及时进行适当的治疗是根本。在全球医学专业人员中传播关于这一实体的知识至关重要。

确认

感谢玛丽亚·伊娃·明戈特·卡斯特利亚诺斯博士的贡献。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

1. Bagierri RAA, Vicente GS, Santos JA, Cabalero MHC, Barbosa HM, et al.(2011)产后出血的预防和管理。Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa São Paulo 56: 96-101。［Ref。］
2. James AH, Cooper DL, Paidas MJ(2015)产后大出血的止血评估、治疗策略和血液学会诊:产科医生定量调查的结果。《妇女健康》7:873-881。［Ref。］
3. Borna S, Hanstoushzadeh S(2007)获得性血友病是原发性产后出血的一个原因。Arch伊朗医学10:107-110。［Ref。］
4. Mousa HA, Blum J, Abou El Senoun G, Shakur H, Alfirevic Z(2014)原发性产后出血的治疗。Cochrane数据库系统Rev 13。［Ref。］
5. Martin E, Legendre G, Bouet PE, Cheve MT, Multon O，等。妇产科学94:339-404。［Ref。］
6. Smit M, Chan KL, Middeldorp JM, Roosmalen JV(2014)荷兰助产护理中的产后出血:助产指南质量指标的验证。德赢vwin首页网址BMC怀孕分娩14:397。［Ref。］
7. 动态平衡障碍:出血障碍。米纳斯吉拉斯州Rev Med 20: 534-553。［Ref。］
8. Burish MJ, Aysenne A, Singh V(2014)多发性硬膜下血肿作为获得性血友病A的表现:1例报告。BMC Res Notes 7:134。［Ref。］
9. Collins P, Baudo F, Knoebl P, Lévesque H, Nemes L，等(2012)获得性血友病A的免疫抑制:来自欧洲获得性血友病登记(EACH2)的结果。血液120:47- 55。［Ref。］
10. Collins PW(2012)获得性因子VIII缺乏的治疗挑战。血液学Am Soc Hematol Educ Program 369-374。［Ref。］
11. Kyan TZ, Jayaranee S, Bee PC, Chin EFM(2013)获得性因子VIII抑制剂:三例。Turk J Haematol 30: 76-80。［Ref。］
12. Barg AA, Livnat T, Kenet G(2017)额外的X不能预防获得性血友病-妊娠相关获得性血友病A.血栓Res 1:82 -85。［Ref。］
13. 获得性血友病。Federación Mundial de Hemofilia 38: 1-7。［Ref。］
14. 获得性因子VIII抑制剂。血112:250 - 255。［Ref。］
15. 获得性血友病1例报告及文献复习Int J Lab Hematol 36: 398-407。［Ref。］
16. 获得性血友病:胎儿基础和临床经验。七、诅咒止血法。
17. 产后获得性血友病:一种罕见的产后出血原因。血液学病例报告1-2。［Ref。］
18. Sebastian A, Misterska-Skóra M, Podolak-Dawidziak M, SzmyrkaKaczmarek M, Sebastian M, et al.(2015)妊娠加重了系统性红斑狼疮患者获得性血友病的并发症。Postepy Dermatol Alergol 32: 235-238。［Ref。］
19. Erdem O, Ayyildiz O, Aybak M(2012)系统性红斑狼疮男性患者获得性凝血因子抑制剂1例报告并文献复习。Int J Hematol and Onc 22: 120-24。［Ref。］
20. Franchini M, Castaman G, Coppola A, Santoro C, Zanon E, et al.(2015)获得性凝血因子抑制剂:AICE对诊断和管理的建议。输血13,498 -513。［Ref。］
21. W Collins P, Chalmers E, Hart D, Jennings I, Liesner R, et al.(2013)获得性凝血抑制剂的诊断和管理:来自UKHCDO的指南。Br J Haematol 162: 758-773。［Ref。］
22. Jabain M, Leissinger CA, Kruse-Jarres R(2015)获得性血友病A:新出现的治疗方案。J血医学6:143-150。［Ref。］
23. Ramiro and Rodriguez-Martorell FJ(2017)获得性血友病:流行病学、临床表现、诊断和治疗。医学临床148:314-322。［Ref。］
24. Franchini M, Vaglio S, Marano G, Mengoli C, Gentili S, et al.(2017)获得性血友病A:近期数据和新的治疗方案综述。血液学22:514 - 520。［Ref。］
25. Wermke M, Bonin MV, Gehrisch S, Siegert G, Ehninger G, et al.(2010)使用单一低剂量美罗华成功根除获得性因子- viii抑制剂。Haematologica 95: 521 - 22所示。［Ref。］
26. Vázquez DA(2010)获得性血友病A. Rev Cubana Hematol immunol hematter 26: 174-185。［Ref。］
27. Freire M, Teodoro RB, Nogueira DA, Rita DPC, Filho ER, et al.(2009)类风湿关节炎相关的获得性血友病。Rev Bras de Reumatol 49: 302-307。［Ref。］
28. 产后获得性血友病A患者死亡1例。Ann Biol Clin(巴黎)70:741-746。［Ref。］
29. Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, Trappe RU, Holstein K, et al.(2015)获得性血友病A (HAA)缓解和生存的预后因素:来自GTH-AH01/2010研究的结果。血125:1091 - 1097。［Ref。］
30. 马quardt L, Haubelt H, Gass S, Grau A(2009)获得性血友病颅内出血。神经病学49:93-95。
31. 获得性VIII因子缺乏2例报告及文献综述Exp Hematol Oncol 6: 8.[Ref。］
32. Cabezas PMA, Pérez GR, Argíz MA, Quintero MY(2012)产后获得性血友病A 1例报告。Revista Finlay 2:173 -178。［Ref。］
33. Lee KS, Shim YJ, Jang KM, Hyun SY(2014)第二例韩国女性产后获得性血友病A。血液Res 49: 205-207。［Ref。］

在此下载临时PDF

条信息

文章类型:病例报告

引用:Rodrigues DO, Junior I, Ferreira AA, Sudário LC, Rocha Maciel BA, et al.(2017)产后获得性血友病A:病例报告和文献综述。J Blood Disord Med 2(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.117

版权:©2017 Rodrigues DO等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2017年6月3日

接受日期:08年9月2017年

发表日期:2017年9月14日