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B细胞与辅助性T细胞的恶性相互作用

西蒙行窃＊

实验传染病和癌症研究，苏黎世大学儿童医院，苏黎世，瑞士

*通讯作者:Simone入室，实验传染病和癌症研究，苏黎世大学儿童医院，瑞士苏黎世，电子邮件:西蒙妮。buergler@kispi.uzh.ch


摘要

辅助性T细胞和B细胞的协作对于产生具有不同效应功能的高亲和力抗体至关重要，从而建立有效的免疫应答。生理T细胞帮助B细胞发生在外周血淋巴器官的生发中心，滤泡T辅助细胞与成熟的、抗原刺激的B细胞相互作用。偶尔，B细胞发生恶性转化，可能导致白血病或淋巴瘤的发展。在几乎所有的癌症中，肿瘤细胞的生长和生存都严重依赖于与肿瘤微环境的相互作用。由于许多B细胞恶性肿瘤发生在生发中心——生理上T辅助细胞和B细胞相互作用的场所——T辅助细胞是B细胞白血病和淋巴瘤肿瘤微环境的主要组成部分。因此，虽然辅助T细胞和B细胞之间的相互作用对有效免疫反应的发展至关重要，但在另一方面，有助于B细胞恶性肿瘤的发展和发病。这篇小型综述讨论了辅助T细胞介导的支持恶性B细胞在白血病和淋巴瘤的机制。鉴于肿瘤微环境在肿瘤发病机制中的重要性，针对这些恶性相互作用可以提高治疗效率，减少疾病复发。

关键字

辅助T细胞;B细胞;白血病;淋巴瘤;B细胞恶性肿瘤;辅助T细胞与b细胞的相互作用;肿瘤微环境

缩写

慢性淋巴细胞白血病:慢性淋巴细胞白血病;FL:滤泡性淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤:霍奇金淋巴瘤;MHC：主要组织相容性复合体；毫米：多发性淋巴瘤；细胞受体T细胞受体

Th细胞与B细胞的生理相互作用

抗体是适应性免疫系统的中心环节。抗体种类繁多，具有多种效应器功能，通过各种机制识别和中和入侵的病原体。虽然B细胞是抗体的产生者，但它们依赖T辅助细胞（Th）的帮助来产生具有不同效应物性质的高亲和力抗体。因此，建立特异有效的免疫应答需要Th细胞和B细胞的密切合作。

Th细胞产生于骨髓，但在胸腺中成熟。Naïve Th细胞离开胸腺并迁移到周围，在那里它们可能遇到由抗原提呈细胞提出的抗原肽。在刺激下，Th细胞增殖并分化为表型和功能不同的几个效应亚群之一。其中最典型的是促炎的Th1细胞，表达干扰素(IFN)-γ，和Th2细胞，产生白细胞介素(IL)-4, IL-5和IL-13[1]。[2]除了Th17、Th9或Th22等效应细胞系外，还存在一些具有调控或抑制功能的Th细胞亚群，称为调节性T (Treg)细胞。此外，滤泡辅助性T (Tfh)细胞组成了一个独特的Th细胞群，不同于滤泡外和外周Th细胞[3]。

B细胞在BM中发育成熟，随后迁移到次级淋巴器官，进入抗原依赖性发育阶段。虽然这一过程可以独立于T细胞的帮助，但B细胞通常参与T细胞依赖性反应，并接受来自Tfh细胞的CD40L、IL-4和IL-21的刺激[4].B细胞进一步发展为短寿命浆细胞，或发展为GC B细胞，从而产生长寿命记忆B细胞和浆细胞。重要的是，与Tfh细胞的相互作用导致激活诱导胞苷脱氨酶（AID）的上调，AID是一种DNA编辑酶，可引发体细胞超突变（SHM）和类开关重组（CSR），这是产生具有不同效应器功能的高亲和力抗体的基本机制[5]。

恶性Th细胞与B细胞相互作用

在其发育过程中，B细胞可能发生恶性转化，导致白血病或淋巴瘤。这种转化通常是由基因事件引发的，导致异常表达的蛋白质，促进细胞的生长和生存。然而，突变通常不足以导致癌症的发展。相反，恶性B细胞的生存和扩张严重依赖于与其微环境细胞的相互作用[6-8]。

B细胞恶性肿瘤常由GC B细胞引起。因此，GC内的细胞在白血病和淋巴瘤的发病、进展和复发过程中是恶性细胞的关键合作伙伴。除非造血细胞如间充质间质细胞和成纤维细胞外，GC还含有Tfh细胞，Tfh细胞支持B细胞的生理成熟和功能。有趣的是，恶性转化的B细胞似乎保留了与Th细胞相互作用的能力，因此仍然能够从Th细胞的帮助中获利。因此，对适应性免疫应答至关重要的Th细胞介导的支持——当指向恶性B细胞时——可以促进淋巴瘤或白血病(图1)。

图1:恶性Th细胞- b细胞相互作用的机制

滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种由GC B细胞引起的惰性淋巴瘤。非造血细胞和Th细胞在支持FL细胞生长和存活[9]中都起着关键作用。来自FL感染淋巴结的Tfh细胞表达升高的IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF -[10]水平，似乎通过IL-4支持FL细胞[11,12]。除细胞因子外，CD40与CD40L的连接也起作用。当CD40交联刺激FL细胞时，细胞存活率增加在体外提示CD40L刺激可通过NF-κ b依赖的方式保护FL细胞免受trail介导的凋亡。

伯基特淋巴瘤

伯基特淋巴瘤（BL）是一种侵袭性B细胞癌，可能由GC B细胞引起[16]BL与爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）密切相关，尽管致病机制尚不清楚[17,18]。Th细胞在BL发育和进展中的作用存在很大争议。几项研究表明，EBV特异性Th细胞可以杀死或限制BL细胞系或EBV转化的B细胞的增殖[19-27]。与此相反，其他人则报道EBV特异性Th细胞诱导B细胞增殖[28]，在一些小鼠模型中，这种EBV特异性Th细胞甚至是淋巴损伤所必需的[29-31]。两项研究发现Th细胞具有杀伤和支持作用[32,33]，这表明Th细胞在BL和其他EBV相关恶性肿瘤中的功能可能与环境有关。

霍奇金淋巴瘤

在霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)中，某些Th细胞亚群的浸润与患者总生存期的降低相关[34,35]。几种细胞因子似乎对HL的恶性细胞有刺激作用，其中之一是Th2细胞因子IL-13[36]。然而，这种细胞因子的来源仍不清楚。因此，Th细胞在HL发育或扩张中的直接作用仍有待证实。

慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种成熟克隆B细胞的恶性肿瘤，尽管确切的细胞来源仍有争议[37]。CLL细胞在次级淋巴器官的假滤泡中增殖，并在骨髓中接受基质微环境[38]细胞的支持。Th细胞通过趋化因子被CLL细胞积极招募，浸润这种CLL假滤泡[39,40]。最近，我们发现这些Th细胞识别来自自体CLL细胞的抗原，并以抗原和cd40l依赖的方式刺激CLL细胞的激活和增殖在体外在一个在活的有机体内异种移植模型[41]。有趣的是，患者来源的CLL特异性Th细胞具有Th1样表型，以高IFN-γ分泌为特征。IFN-γ上调CD38，CD38是CLL预后不良的标志物，其机制涉及IFN-γ诱导转录因子T-bet与CD38基因5个调控区的两个共有位点结合[42,43]。外周血CLL细胞中的T-bet表达与CD38表达显著相关。因此，Th细胞似乎通过分泌IFN-γ促进更具攻击性的CLL亚群的形成。

CLL细胞表达多反应性和/或自反应性BCR，提供一定水平的恒定信号[44,45]。然而，持续的BCR信号通路可诱导能量缺失和细胞凋亡。事实上，CLL细胞被认为是自反应的B细胞，可以通过微环境的刺激从无能量状态中拯救出来[46,47]。一致地，我们发现CD40L的刺激激活了CLL细胞中的激酶Syk，这是BCR和CD40信号级联共有的一个成分。这表明Th细胞通过CD40L刺激[48]将CLL细胞从无能量状态中拯救出来，从而促进了CLL的发展。

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性肿瘤，其特征是浆细胞源性骨髓瘤细胞在骨髓内的扩张。MM患者BM表现为T细胞[49]增多，CD40刺激诱导MM细胞迁移，与MM疾病进展[50]相关。CD40刺激还可触发MM细胞分泌IL-6, IL-6可能通过自分泌和/或旁分泌机制介导MM细胞增殖[51]。除了cd40l介导的刺激外，MM-特异性Th细胞还可以通过分泌细胞因子[52]支持自体MM细胞。最近，我们证实了多克隆激活的异体和自体Th细胞以cd40l依赖的方式刺激MM细胞的成胚和增殖。结合前人的报道，提示CD40L刺激是Th细胞介导的MM细胞支持的关键机制，但IL-6、IL-17等细胞因子也是重要的组成部分。

结束语

肿瘤微环境在支持恶性细胞中起着关键作用。在B细胞白血病和淋巴瘤中，恶性B细胞似乎保留了从它们的生理相互作用伙伴Th细胞获得帮助的能力。一致地，Th细胞在各种类型的B细胞恶性肿瘤中的支持肿瘤作用已经被描述，尽管具体的机制仍有待确定。有效的抗癌治疗应该以肿瘤微环境的细胞为靶点。因此，研究Th细胞和恶性B细胞之间的肿瘤促进合作可能为靶向肿瘤微环境的治疗提供新的策略。

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文章类型:评论文章

引用:Burgler S（2017）。B细胞和辅助性T细胞之间的恶性相互作用。血液疾病杂志2（1）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.115

版权:©2017 Burgler S.这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的openaccess文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

  • 收到日期:2017年4月24日

  • 接受日期:2017年5月22日

  • 发表日期:2017年5月29日