尽管在侵袭型非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治疗方面取得了重大进展，但高达40%的患者在标准化化疗免疫治疗（CIT）后复发。复发性和/或难治性（R/R）DLBCL和其他类型的侵袭性NHL的管理具有挑战性，因为在这种情况下，尚未定义标准的护理治疗。难治性疾病的总生存率（OS）相当低，治疗反应和持续时间往往随着每次复发而减少。这类患者经常被转介到临床试验项目，希望通过新药改善疗效。因此，默认情况下，治疗失败是临床试验调查的最高优先级。幸运的是，近几十年来，针对多种靶点的R/R非霍奇金淋巴瘤的新型治疗模式的发展已成为先兆，包括1）细胞表面（如单克隆抗体），2）细胞内途径（如布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]，磷酸肌醇3-激酶[PI3K]，脾酪氨酸激酶[SYK]B细胞淋巴瘤/白血病2[Bcl-2]，3）微环境（来那度胺，PD-1途径）。同时，基于起源细胞（COO）、生发中心B细胞（GCB）和基因表达谱（GEP）平台确定的活化B细胞（ABC）的DLBCL特定亚型的治疗选择正在出现，以促进患者选择和优化反应。

靶向细胞表面:单克隆抗体

包括CD19和CD20的B细胞表面标志物在B细胞发育的大多数阶段表达，并且存在于大多数B细胞NHL中。它们在B细胞受体（BCR）途径中发挥着关键作用，该途径通过与BTK，SYK，PI3K等细胞质信号分子（如BTK，Syk，PI3K）介绍生存和增殖。除了Rituximab，新的CD20单克隆抗体（MAB）还出现了包括Obinutuzumab（一种人型二醇的糖化型-2抗CD20MAB）和atumumab（第一个人源化的第二代抗CD20MAB），并已被批准与氯镁蛋白相结合，用于治疗 - 天真慢性淋巴细胞白血病（CLL）[1-3]。在R / R NHL中第1天的第1天和第1天的第1天和第1天的第1天和800mg的第1天和800mg中给出的单一代理ObInutuzuzumab在r / r NHL中的第2-8天的第1天，在惰性（n 40）中的55％和32％的侵略性（n40）在II期（Gauguin）试验中的NHL，其中包括利妥昔单抗耐火患者[4,5]。在随机阶段II（Gauss）TimeBinutuzumab显着高于Rituximab在卵泡淋巴瘤（FL）患者（N 149）中的效力显着，ORR分别在Rutixumab组中达到44.6％的rutixumab组中的33.3％（p = 0.08）[6]。在A相IB（Gaudi）研究中探讨了obInutuzumab与化疗的使用，该研究将惰性NHL患者分配给Obinutuzumab（环磷酰胺，多柔比蛋白，长春螯合物，泼尼松）（N 28）或Fc（氟拉西滨，环磷酰胺）（n 28）。几乎所有患者，包括Rituximab耐火，都表现出优异的临床反应;在O-Chop ARM和O-FC组中，在O-Check ARM和ORR93％（CR，50％）中实现了令人印象深刻的总体反应率，ORR 96％（完全反应，CR，39％）[7]。 Further phase III trials are currently ongoing [8].

抗CD19嵌合单抗，blinatumomab，一种双特异性T细胞结合（BiTE^®）与CD19和CD3双重特异性抗体构建体，还显示有希望的由于其结合两个CD3 +细胞毒性T细胞和CD19 + B细胞同时增强细胞毒性的能力的抗肿瘤活性。在连续blinatumomabinfusion显著肿瘤消退的II期研究被认为在R / R DLBCL患者（N 21）与ORR达到43％（16％CR）[9]。

抗cd22 IgG4抗体药物结合物(ADC) inotuzumabozogamicin (INO)与强效细胞毒性药物calicheamicin结合成为另一种令人兴奋的治疗选择。在一项II期试验中，INO联合rituximab (R-INO)治疗63例R/R DLBCL患者，ORR超过28%[10]。一项I期试验目前正在进行，评估INO与R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)或R-GDP(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、铂)联合治疗NHL的疗效。

抗CD79B mAb polatuzumab vEdotin，在R / R NHL和ClL的研究期间研究了与细胞毒剂单甲基kuristatin e的ADC。在推荐的相2剂量（1.8mg / kg）中，单药丸Polatuzumab在包括DLBCL的R / R NHL中显示55％的ORR。有趣的是，在CLL [12]中没有看到任何反应。

Anti-CD38 mAb daratumomab是一种人源化IgG1κ，最初被批准用于R/R多发性骨髓瘤[13]的治疗，随后进入了包括R/R NHL在内的淋巴瘤的临床试验。(NCT02413489)许多其他单克隆抗体和adc作为单一制剂和组合制剂处于不同的发展阶段。由于具有靶向抗肿瘤活性和良好的耐受性，它们处于临床研究的前沿。单克隆抗体与化疗或其他致癌途径抑制剂的合理联合可能会提高缓解率和持久缓解。

以细胞内通路为目标

在过去的几十年里，人们对BCR信号通路进行了大量的研究，揭示了其在B细胞淋巴增生性疾病（LPD）治疗中的重要性。BCR信号通路介导多种下游通路，包括BTK、SYK和PI3K，并在B-LPD的发生和发展中起着关键作用。

在过去的几年里，ibrutinib，一种一流的口服共价不可逆BTK拮抗剂，已经成为靶向治疗CLL和NHL患者的突破，特别是套细胞淋巴瘤(MCL)。ibrutinib (560mg PO QD)治疗MCL (n111)的II期初始试验显示，ORR为67% (21%CR, 47%PR)，中位反应持续时间为17.5个月[14]。尽管DLBCL的缓解率较低(2/7例患者)，但ibrutinib在非gcbdlbcl中似乎有活性。有趣的是，在R/R FL患者(n40)中，ibrutinib显示出相对温和的ORR为30%(1例CR和11例PR) (95%CI: 17-47%);不足为奇的是，只有11%的利妥昔单抗耐药患者获得了缓解，而利妥昔单抗敏感患者的缓解率为42% (p = 0.06)[3]。与单药治疗相比，ibrutinib联合方案具有更大的活性，特别是当作为一线治疗引入时。在一项多中心II期研究中，ibrutunib(560mg PO QD)联合rituximab (375mg /m)²在13.8个月的中位随访中，初次滤泡性淋巴瘤(n60)患者的ORR优于82% (CR 30%)。未达到中位无进展生存期(PFS)、生存期(OS)和应答时间(Duration);(12个月无进展生存率86%，OS 98%)[15]。同样，ibrutinib、rituximab和来那度胺联合治疗未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者(n22)的I期研究也同样令人鼓舞。在推荐II期剂量(ibrutinib 560mg，来那度胺20mg)下，所有患者的ORR为94% (CR 63%)，中位缓解时间为5.6个月(范围1.9-18.4)，中位治疗时间为12.6个月(范围3.4-23.4)。12个月无进展生存率为86% (95% CI: 54% - 96%)[16]。综上所述，这些早期数据表明，BTK靶向结合其他途径抑制剂将成为NHL的一种高效治疗策略。这些治疗方法是量身定制的，以反映独特的生物学、细胞或起源和细胞内信号，以匹配靶向制剂的各种组合与适当选择的疾病类型。一个很好的例子就是ibrutinib联合RCHOP治疗新诊断的非gcb DLBCL (NCT01855750)的研究。

idelalisib是一种一流的口服PI3Kδ拮抗剂，它可以抑制PI3K-AKT轴，在R/R惰性NHL (iNHL)[17]中显示出很好的抗肿瘤活性。在一项idelalisib治疗iNHL的II期试验中(N=125)， ORR为57%，包括6%的CRs和50%的PRs，中位缓解持续时间达到12.5个月，中位无进展生存时间为11个月[18]。在iNHL[19]的I期试验中，双PI3K δ/γ抑制剂duvalisib将ORR提高到65% (25% CR)。

在BCL-2家族蛋白是细胞凋亡的关键调节。为抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的特异性抑制剂的开发是改变在肿瘤细胞中促存活和促凋亡平衡的新方法。Venetoclax是目前被研究在相1剂量递增设定在NHL [20]第二代BCL-2抑制剂。A subset analysis of the study focused on R/R DLBCL (N 34) including DLBCL-Richter’s transformation (N 7) and primary mediastinal large cell lymphoma (N 2) demonstrating the ORR of 15% (9% CR, 6% PR) with the median duration of response for of only 3.3 months (range: 2–4). Notably, patients with DBCL-RT, a disease extremely difficult to treat, appeared to have a higher ORR of 43% (all PR); albeit the patient number was small [21]. Among the patients with R/R FL (N 29), the ORR was 34% (10%CR and 24% PR) with the median duration of response of 10 months (range: 1–30) [21]. These results suggest that the optimal role of venetoclax for treatment of DLBCL and FL will be in synergistic combination therapies. Indeed, venetoclax is currently being studied in combination with bendamustine and rituximab (BR) as well as with rituxan or obinutuzumab plus CHOP.(NCT02055820) Interim analysis from a dose-escalation study of venetoclax (50-800 mg) with BR (B 90 mg/m²+ R 375毫克/米²×6个循环）在大量预处理DLBCL患者（N16）和滤泡性淋巴瘤（N 27）表现出显著改善ORR 38％（25％CR，13％PR）在DLBCL，和78％（30％CR，48％PR）在FL，分别。在所有剂量组中观察到客观的反应;由于最大耐受剂量（MTD）尚未达到，剂量递增（1200毫克）当前正在进行的[22]。当相比于单独的BR的类似给药，以前的研究表明在两个复发DLBCL低应答率（N 34）ORR 27％（9％的Cr，18％PR）和在FL（N 48）ORR 72％（33％CR，39％PR）[23]。

因此，胞内信号传导的目标即BTK，PI3K和Bcl-2新型抑制剂的令人鼓舞的活性，提供了有力的科学合理进行特别利用各种组合和这些试剂与单克隆抗体，细胞毒性化疗和免疫调节药物的排列进一步研究。与协同抑制剂不同的途径的同时靶向可以增强疗效和延长反应时间以及可能延缓抗性发展到每个单药治疗。

以微环境为目标

越来越多的人认识到淋巴瘤细胞参与了与非恶性细胞和基质元素、肿瘤微环境的多种相互作用。靶向肿瘤细胞与其微环境的相互作用为CLL和R/R NHL提供了新的治疗机会。来那度胺是一种广泛用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的免疫调节剂，已在大量非霍奇氏淋巴瘤临床前和临床研究中进行了研究。其在低脂脂蛋白中的活性被认为主要通过免疫调节(如t细胞和nk细胞增强)、抗增殖和抗血管生成作用发生。直接的抗肿瘤作用是通过它与蛋白小脑结合，改变了泛素-蛋白体通路中e3 -泛素连接酶底物的亲和力。

早期研究已经证明来那度胺R/R NHL的临床活性，导致鼓励的联合方案包括来那度胺(Revlimid®)加利妥昔单抗，称为“R方”。该联合疗法首次在复发性iNHL中试验，最近在MCL(n38)中试验，ORR为92% (95% CI: 78-98)，高CR为64% (95% CI: 46-79);2年的PFS和OS分别估计为85% (95% CI: 67-94)和97% (95% CI: 79-99)²CHOP)在R/R DLBCL (n64)中表现出出色的活性，24个月时ORR为98% (80% CR)， OS达到78% (95% CI: 68-90)。值得注意的是，在R-CHOP组中，非GCB的DLBCL和GCB的DLBCL的24个月无进展生存率和OS分别为28%和64% (P < .001)， 46%和78% (P < .001)。相比之下，来那度胺的加入似乎减轻了非gcb表型的负面影响，因为在R组中没有发现PFS或OS的差异²CHOP组基于nonGCB和GCB亚型60％和59％（P = 0.83）和2年83％比75％（P = 0.61），分别[25]。这些数据提供了与CIT头对头比较试验的生物添加剂标准化疗免疫治疗的组合进一步的支持，其结果必须彻底改变我们的NHL管理办法的潜力。

总之，靶向抑制剂的开发取得了快速令人兴奋的进展，有大量新的有前景的药物可以改善R/R NHL患者的预后。最活跃的疗法可能是结合单克隆抗体、细胞内途径抑制剂和免疫调节剂的生物组合。此外，程序性细胞死亡-1蛋白(PD-1)及其配体(PD-L1)拮抗剂和嵌合抗原受体- t细胞(CART)的免疫治疗构成了另一种非常有前途的方式，尽管不在本文讨论的范围内，但将会给复发性NHL的治疗带来革命性的变化。由于单药治疗很少导致完全缓解，因此优先考虑和有策略地将新药物与/不含细胞毒性治疗结合起来，以诱导更深、更持久的反应将是至关重要的。当我们正快速地朝着治疗R/R NHL的精准医学方向前进时，我们面临着一个前所未有的机遇，来取得显著进展并改变这种疾病的病程。

工具书类

1. Goede V，Fischer K，Busch R，Engelke A，Eichhorst B，等。（2014）奥比努珠单抗联合氯苯脲治疗慢性淋巴细胞白血病和共存疾病。N Engl J Med 370:1101-1110[参考。］
2. Hillmen P, Robak T, Janssens A, Babu KG, Kloczko J，等。柳叶刀(伦敦)385:1873-1883［参考。］
3. 巴特利特ÑL，LaPlant BR，荆Q，安塞尔SM，Kuruvilla JG，等人。800依罗替尼单一疗法在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）：第2阶段联盟（P2C）试验的初步结果。血。56.^thASH年会和exotion旧金山，加州。［参考。］
4. Salles GA, Morschhauser F, Celigny SP, Thieblemont C, Lamy T, et al. (2013) Obinutuzumab (GA101)用于复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者:GAUGUIN II期研究的结果。J clinical Oncol 31: 2920-2926。［参考。］
5. Morschhauser Fa，Cartron G，Thiemalont C，Solal-Celigny P，Haioun C（2013）等。ObInutuzumab（GA101）单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或地幔 - 细胞淋巴瘤：II期高蛋白研究的结果。J Clin on Col 31：2912-2919。［参考。］
6. Sehn LH, Goy A, Offner FC, Martinelli G, Caballero MD, et al. (2015) Obinutuzumab (GA101)与Rituximab在复发CD20+惰性b细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的随机II期试验:GAUSS研究的最终分析。J clinical Oncol 33: 3467-3474。［参考。］
7. Radford J，Davies A，Cartron G，Morschhauser F，Salles G，等。（2013）obInutuzumab（Ga101）加剁碎或Fc复发/难治性滤泡淋巴瘤：Gaudi研究的结果（Bo21000）。血液122：1137-1143。［参考。］
8. Illidge T，Klein C，Sehn LH，Davies A，Salles G等人。（2015）血液学恶性肿瘤中的Obinutuzumab：迄今为止学习的经验教训。癌症治疗Rev 41：784-92。［参考。］
9. Viardot A，Goebeler Me，Hess G，Neumann S，PfReundschuh M等人。（2016）相2的双特异性T细胞参录手段研究（咬（R））抗体BlinatumomAb在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中。血。2016. [参考。］
10. 瓦格纳约翰斯顿ND，GOY A，Rodriguez的MA，埃曼WC，哈姆林PA等人（2015）inotuzumab奥佐米星和利妥昔单抗的2期研究，随后自体干细胞移植的患者复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。洛伊克淋巴瘤56：2863- 2869 [参考。］
11. Mehta A，Forero Torres A（2015）非霍奇金淋巴瘤中抗体-药物结合物的开发和整合。当前肿瘤学报告17:41[参考。］
12. Palanca-Wessels MC，Czuczman M，Salles G，SASOULINE S，SEHN LH等。（2015）抗CD79B抗体 - 药物缀合物Polatuzumab Vedotin的安全性和活性在复发或难治性B细胞非酒后棉淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中：1期研究。柳叶刀16：704-715。［参考。］
13. Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, et al. (2013) ibrutinib靶向BTK治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤。中国医学杂志369:507-516。［参考。］
14. Fowler N NL，de Vos，Knapp M，Flinn I，Chen R等。（2015）伊布替尼联合利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤初治患者：多中心2期研究结果。血液126[参考。］
15. Ujjani C JS，Pigher B，Martin P，Park S，Blum K，等。（2015）471阶段I研究RITUXIMAB，Lenalidomide和Ibrutinib中以前未经处理的滤泡淋巴瘤（联盟051103）。血126. [参考。］
16. Flinn IW，Kahl BS，Leonard JP，Furman RR，Brown JR，et al.（2014）Idelalisib，一种磷脂酰肌醇3-激酶-delta的选择性抑制剂，用于治疗先前治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤。血液123:3406-3413[参考。］
17. Gopal Ak，Kahl BS，De Vos S，Wagner-Johnston Nd，Schuster Sj等。（2014）PI3KDELTA在复发惰性淋巴瘤患者中的艾尔替尔氏菌抑制作用。n Engl J Med 370：1008-1018。［参考。］
18. IW F（2014）对PI3K-Δγ抑制剂duvelisib（IPI-145）在复发/难治性吸入性血液病患者中的1期评估。
19. Ng SY，Davids MS（2014）选择性Bcl-2抑制治疗慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。临床副血液肿瘤12:224-229。[参考。］
20. Gerecitano J RA, Seymour J, Wierda W, Kahl B, Pagel J, et al. (2015) Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199)单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的一期研究。血。［参考。］
21. de Vos SL，Kozloff M，Wang D，Reid E，Nastoupil L，et al.（2015）255 Venetoclax（ABT-199/GDC-0199）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的剂量递增研究。血液[参考。］
22. Rigacci L, Puccini B, Cortelazzo S, Gaidano G, Piccin A, et al. (2012) Bendamustine联合或不联合利妥昔单抗治疗重度预处理的非霍奇金淋巴瘤患者:代表意大利淋巴瘤基金会(FIL)的多中心回顾性研究。Ann Hematol 91: 1013-1022。［参考。］
23. 阮杰，马丁P，Shah B，Schuster Sj，Smith Sm，等。（2015）Lenalidomide Plus Rituximab作为Mantle细胞淋巴瘤的初始治疗。n Engl J Med。373：1835-1844。［参考。］
24. Nowakowski GS，LaPlant B，Macon WR，Reeder CB，Foran JM等。（2015）来那度胺联合R-CHOP克服了新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤中非生发中心B细胞表型的负面预后影响：一项II期研究。临床肿瘤杂志33:251-257[参考。］

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文章信息

Aritcle类型:社论

引用：Galanina N，Kotchetkov R（2016）复发/难治性非高压淋巴瘤的变化景观。J Blood Disord Med 1（2）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.e102

版权：©2016 Galanina N，等人。这是在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源被记入。

出版历史记录：

收到的日期：2016年2月16日

接受日期：2016年2月17日

出版日期：2016年2月22日