随着FDA批准PD-1阻断抗体用于治疗黑色素瘤、肺癌和霍奇金淋巴瘤等癌症患者，免疫检查点成为人们关注的热点，并吸引了临床医生和研究科学家的极大兴趣。

免疫检查点由许多成员组成，包括刺激性（CD27、CD28、CD40、OX40、CD137等）和抑制性（PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4、2B4、Tigit等）检查点分子。虽然PD-1主要在生物学和临床上进行研究，并在治疗癌症患者方面显示出巨大的前景，但其他检查点分子也可能在抑制性检查点成员中具有治疗潜力。

1992年，Ishida等人在小鼠细胞中首次克隆了PD-1并对其进行了表征。研究发现PD-1基因在受刺激的2B4.11和被il -3剥夺的LyD9细胞中都被激活，这些细胞都是由典型的程序性细胞死亡导致的，但在其他死亡诱导的细胞系中则没有。两年后，同一个实验室克隆并定位了人类PD-1基因到染色体2q.37.3[2]。功能研究表明PD-1是一种免疫抑制受体，可负调控淋巴细胞活化[3]。同时，PD-1的配体也被鉴定出来，并分别命名为PD-L1/L2或B7-H1/2[3,4]。此后，人们对PD-1信号在各种癌症中的生物学作用和临床意义进行了广泛的研究。

导致癌症PD-1治疗探索的一个重要发现是，通过PD-1途径发出信号对于肿瘤细胞逃避宿主免疫监视至关重要[5,6]在这方面，释放针对肿瘤的免疫系统应该允许监测机制根除癌细胞。事实上，临床试验的结果在许多类型的癌症中显示了令人鼓舞的巨大结果。对于复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者，结果更具前景，其中h总体应答率为87%，包括17%的完全应答和70%的部分应答[7]。

然而相关研究发现，肿瘤内PD-1的作用⁺T细胞对滤泡性淋巴瘤(FL)患者预后的影响存在争议。而一些研究发现PD-1的数量增加⁺T细胞与较差的预后相关[8]或对患者预后没有影响[9]，其他研究观察到肿瘤内PD-1的数量⁺T细胞是FL中良好结果的指标[10]。这种差异可以通过发现两个PD-1来解释⁺具有不同功能的细胞群存在于FL的肿瘤微环境中[11]。我们观察到PD-1在两个T细胞亚群上差异表达，具有明亮的表达（PD-1^高的)卵泡辅助性T细胞与dim表达（PD-1）的关系^低的)。PD-1支持这一发现^高的T细胞主要存在于淋巴结滤泡中，而PD-1^低的T细胞主要位于滤泡间。此外，这两个PD-1⁺亚群对滤泡性淋巴瘤患者预后有不同的影响。

PD-1封锁背后的潜在机制尚不清楚。已经证明PD-1参与了t细胞衰竭的发展，特别是在慢性病毒感染的情况下。在恶性肿瘤中，浸润肿瘤抗原特异性CD8⁺T细胞表达高水平的PD-1，功能受损[12]。我们已经证明，高比例的TIM-3+ T细胞有助于T细胞衰竭的发展，并与FL[13]患者预后差相关。TIM-3在PD-1上表达^低的T细胞，PD-1上没有^高的T细胞，这与其他研究[11]一致。TIM-3+PD-1^低的T细胞的增殖减少，细胞因子的产生和信号转导减少。TIM-3的个数⁺T细胞与FL患者的不良预后相关。这些发现表明免疫检查点TIM-3在介导T细胞衰竭中发挥重要作用，从而影响FL患者的预后。

免疫检查点研究为科学家和临床医生开辟了一条新的途径。PD-1阻断是另一种成功的癌症免疫治疗方案。通过进一步的研究，我们相信，单独阻断其他免疫检查点靶点，或与其他靶点联合阻断，或与其他治疗方案联合阻断，将为癌症患者带来更多希望。

参考文献

1. Ishida Y，Agata Y，Shibahara K，Honjo T（1992）在程序性细胞死亡时诱导免疫球蛋白基因超家族新成员PD-1的表达。EMBO J 11:387-3895[Ref。］
2. Shinohara T，Taniwaki M，Ishida Y，Kawaichi M，Honjo T（1994）人类PD-1基因（PDCD1）的结构和染色体定位。基因组学23:704-706[Ref。］
3. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T，等(2000)PD-1免疫抑制受体与新的B7家族成员的结合导致淋巴细胞激活的负调控。J Exp Med 192: 1027-1034。［Ref。］
4. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L (1999) B7- h1, B7家族的第三个成员，协同刺激t细胞增殖和白细胞介素-10分泌。Nat Med 5: 1365-1369。［Ref。］
5. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, et al. (2002) PD-L1在肿瘤细胞逃离宿主免疫系统和通过PD-L1阻断肿瘤免疫治疗中的作用。美国国家科学研究院学报99:12293-12297。［Ref。］
6. Dong H，Strome SE，Salomao DR，Tamura H，Hirano F等。（2002）肿瘤相关B7-H1促进T细胞凋亡：免疫逃避的潜在机制。Na Med 8:793-800[Ref。］
7. Ansell SM，Lesokhin AM，Borrello I，Halwani A，Scott EC等。（2015）用nivolumab阻断PD-1治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤。英国医学杂志372:311-319[Ref。］
8. Muenst S，Hoeller S，Willi N，Dirnhofera S，Tzankov A（2010）PD-1在B细胞淋巴瘤中的诊断和预后效用。Dis标记物29:47-53[Ref。］
9. richenddollars BG, Pohlman B, Elson P, Hsi ED(2011)肿瘤微环境中的滤泡程序性死亡1阳性淋巴细胞是滤泡性淋巴瘤的独立预后因素。哀婉42:552-557。［Ref。］
10. Carreras J, Lopez-Guillermo A, Roncador G, Villamor N, Colomo L, et al.(2009)在滤泡性淋巴瘤中，大量肿瘤浸润性程序性细胞死亡1阳性调节性淋巴细胞与总体生存率的提高相关。美国临床医学杂志27期:1470-1476。［Ref。］
11. Yang ZZ，Grote DM，Ziesmer SC，Xiu B，Novak AJ，et al.（2015）PD-1表达定义了滤泡性淋巴瘤中两个不同的T细胞亚群，这两个亚群对患者生存有不同的影响。血癌杂志5:e281。[Ref。］
12. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, et al.(2009)肿瘤抗原特异性CD8 T细胞浸润肿瘤，表达高水平的PD-1，功能受损。血114:1537 - 1544。［Ref。］
13. Yang ZZ, Grote DM, Ziesmer SC, Niki T, Hirashima M, et al. (2012) IL-12上调滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤患者TIM-3表达并诱导T细胞衰竭。J Clin Invest 122: 1271-1282。［Ref。］

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物品类型：迷你评论

引用：Yang Z-Z(2016)抑制性免疫检查点与淋巴瘤t细胞衰竭。J Blood Disord Med 1(3): doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 5026.110

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出版的历史:

收到日期：05年7月2016年

接受日期:2016年9月27日

发表日期:2016年10月3日