获得的血友病A（AHA）是由针对循环凝血因子VIII的抑制抗体引起的罕见的自身免疫疾病。AHA的发病率已被报告为每百万百万/年的一般人群，在男性和女性中（15至40岁以下除外）由于怀孕相关的AHA而显示抑制剂的发病率，并且增加随着年龄的增长。儿童罕见，年龄<16岁的人每年估计每年0.045百万，每年百万年龄（年龄> 85岁）每年百万吨，每年百万吨，每年百万吨，每年均为约14.7‰）[1]。

在大约一半的AHA患者中，通常没有发现可能与自身免疫现象发展相关的潜在疾病(“特发性AHA”)。在以前的研究中，11.6%的病例报告与其他自身免疫性疾病有关，其中约三分之一与类风湿性关节炎有关。众所周知，恶性疾病(特别是实体肿瘤和淋巴增生性疾病)与AHA之间以及AHA与怀孕之间存在关联，分娩和诊断之间的中位间隔为89天(IQR 21-120)[2]。其他潜在的致病危险因素，如接触药物、输血或感染，很少被报道，特别是在老年人中，它们的作用仍然不确定。AHA患者常表现为严重大出血。最常见的受累器官是皮肤、粘膜、软组织和肌肉。常累及胃肠道/腹腔内出血，特别是腹膜后血肿。值得注意的是，关节出血最常见于先天性血友病A，但AHA很少发生或引起关节损伤[2,3]。AHA还与产后或术后出血有关。AHA患者腹腔或脑出血虽然相对少见，但经常导致危及生命的出血。 Persistent bleeding after surgical procedures, such as intramuscular injection, catheter insertion, and tracheotomy for treatment of underlying or incidentally coexisting diseases, may be the earliest symptom of AHA. This disease presents with a high rate of morbidity and mortality (14-44%, 8-22% respectively). Hemostatic control is therefore the first priority in AHA.

我们怀疑在没有以前没有先前个人或家族历史的患者中存在获得的血友病A的存在，我们发现激活的部分血栓形成时间（APTT）的分离延长，这不能通过培养等体积的患者血浆和正常等离子体来校正。在37℃下混合研究）2小时。具有FVIII抑制剂活性的证据（使用Bethesda测定或其Nijmegen修饰滴定）的证据表明，证实了AHA [4-6]的诊断。尽管抑制剂水平与出血症状的严重程度不相关，但患者可以在具有低滴度抑制剂（<5贝乙醚单元/ mL）的那些之间，患者较高（≥％5BU / mL）。这种差异可用于根据每位患者的需求来定制止血性管理。AHA治疗基于两个主要方面：1）出血控制和2）抑制剂根除。

出血控制

在EACH2注册中，超过96%的患者出现任何出血事件，超过69%的患者出现严重出血事件。在482例至少发生过一次出血的患者中，144例(30%)未接受[7]止血治疗。治疗和未治疗的患者仅在Hb水平(8.6 g/dL vs 10.9 g/dL)、部位和出血严重程度上存在差异(P均<.0001)。AHA[8]出血事件治疗的共识建议使用旁路药物(BAs)重组激活FVII-rFVIIa, Novoseven^®，Novo Nordisk，或活化凝血酶原浓缩物 - APCC，Feiba^®(如Baxalta)作为出血的一线治疗。

在具有高滴度抑制剂的受试者中（≥5bu/ ml）使用旁通代理是强制性的。RFVIIA是重组技术的产物;当用药理剂量施用时，它激活活性血小板表面上的因子X（FX）[9,10];FXA然后与FVA形成复合物，以产生大凝血酶'突发'[11]。凝血酶突发在血管损伤部位产生稳定的止血塞[9]，导致渗出控制。为了管理渗流，应尽快以90μg/ kg的剂量使用RFVIIa，并在治疗的第一天每2-3小时每2-3小时重复;后来，当获得止血时，根据临床医生的决定和出血的严重程度所需的时间，它将施用为4-6-8-12小时。替代活化的凝血酶原浓缩物（APCC）可用于在AHA中进行渗出;它是一种血浆衍生产物，主要是在活性和未激活的形式中的主要因素II，IX，X和FVII。它能够通过直接激活FX而不需要参与因子VIII [12]来诱导凝血酶产生。 In the literature, it is suggested to start with a dosage between 60-100 IU/kg every 8-12 hours up to a maximum of 200 IU/kg daily. When using bypassing agents (rFVII or APCC), the duration of therapy is left to the clinician’s decision according to bleeding severity and clinical response. 25% of patients relapse into bleeding with a mean period of recurrence of 14 days (3-45 IQR) [7]. Some authors have shown that maintaining lower doses of aPCC as a “short-term prophylaxis” may be effective in preventing bleeding relapses [13]. Though hemostatically effective, the parallel use of rFVIIa and aPCC is generally not recommended in AHA as a very high incidence of thromboses has been reported. BAs may be associated with thrombotic complications, especially in the elderly with cardiovascular co-morbidity, and should be carried out cautiously, since a literature review reported that 7% of patients treated with rFVIIa experienced thrombotic events. Another limitation of BAs is the lack of a specific laboratory test to detect the efficacy of both of the products.

抑制剂滴度低(<5-BU/ml)的受试者应考虑使用FVIII浓缩物代替BA。自20世纪90年代初以来，FVIII在AHA中的疗效已报告。有两种用FVIII浓缩物治疗方案可从文献中获得：Blatt等人提出的第一个。[14]建议使用200-300 IU / kg体重（B.W.）的推注剂量，然后连续输注FVIII（基于FVIII 4-14 IU / KG / H.体内水平必须至少在治疗的第一个小时内监测和维持高于60％）;第二种协议表明根据抑制剂滴度和体重计算的推注中和剂量（每个BU的抑制剂为20IU / kg）加上40 iu / kg b.w./daily [15]的额外推注。第一种选择允许临床医生根据每个患者的响应和获得的FVIII活性调节剂量体内。在我们的经验中，FVIII-VWF的浓缩物可以安全地用于管理低滴度抑制剂患者的出血事件，特别是在心血管风险非常高的人中，BA可能导致血栓形成血栓发生的风险增加[16]。

FVIII可检测的患者可考虑DDAVP。一篇文献综述显示22例DDAVP对低抑制剂滴度(<5BU)且FVIII:C残留水平大于5%[17]的患者反应良好。对DDAVP的反应是不可预测的，因此我们建议对轻微出血发作使用它。

抑制剂根除

为了避免AHA患者出血的风险，应尽快获得抑制剂。使用不同的免疫抑制方案:类固醇单独，类固醇与细胞毒性药物，利妥昔单抗，环孢素A，血浆置换或免疫吸附和FVIII免疫耐受。这些方案已被不同的小组以不同的成功率组合使用。最常见的治疗选择:类固醇联合或不联合环磷酰胺作为一线治疗，利妥昔单抗作为二线治疗将被简要讨论[18,19]。

单独用类固醇治疗的患者的回顾性分析显示出76％的缓解率与类固醇和细胞毒药药物治疗78％RR [20]。他的观察结果也在20个公布的文章中得到了在荟萃分析中证实，关于类固醇治疗和组合类固醇/环磷酰胺治疗患者的缓解率比较[5]。对于类固醇和细胞毒性剂的组合治疗，每2个注册表数据显示出82％的缓解率，而类固醇治疗患者的60％[21]。获得抑制剂根除所需的时间也经过与单独的类固醇相比，使用组合治疗的综合治疗明显缩短。

Rituximab已用于AHA患者，具有不同程度的成功。报告的文献中没有明确的适应症，Rituximab优于其他治疗方案。大多数报告显示，当与单独使用时，利妥昔单抗更有效[22]。最新的每2个注册表数据显示，59％的患者用Rituximab治疗作为第一线治疗以及其他治疗产品取得了缓解;然而，当患者用Rituximab作为一线治疗时，缓解率仅42％仅为42％[23]。因此，可用的证据表明Rituximab作为第二线治疗的更好疗效，或者当患者对其他治疗方案的其他模式难以难以。

复发的风险

获得性血友病是一种罕见的疾病，很少知道长期随访和复发的风险。根据EACH2(目前最完整的注册表)，仅使用类固醇获得完全缓解(抑制剂阴性和FVIII活性正常)的患者中有18%报告复发。这意味着在142例患者中有68例(48%)在单用类固醇一线治疗后出现了稳定的CR。类固醇和环磷酰胺组有8例(12%)复发，83例患者中有58例(70%)有稳定的CR。1例患者在接受利妥昔单抗治疗后复发(3%)，导致51例患者中30例(59%)有稳定的CR。单激素组的复发时间中位数为停止免疫抑制后134天(IQR, 36-317天)。类固醇和环磷酰胺组复发后139天(差,14 - 135天),而基于复发后利妥昔单抗疗法发生44天后CR。平均随访的病人实现CR是149天(IQR, 30 - 603天)在免疫抑制已经停止[7、13]。

未来的视角

最近重组猪FVIII（RPFVIII，obizur^®(Baxalta)被批准用于治疗AHA出血。初始剂量的200 IU /公斤和随后的调整维护FVIII目标水平是有效控制出血的86%的病例的临床研究产品测试显示存在交叉反应性抗体pFVIII博览会前对药物开发随后治疗。这些抗体似乎与[24]治疗的临床疗效降低无关。使用rpFVIII将有以下优点:1)评估灌注rpFVIII的临床疗效与获得的FVIII水平相关“体内”。2)选择剂量与抑制剂效价无关3)降低血栓栓塞事件的风险。需要进一步的研究来证实这些发现。

结论

这种疾病对内科医生和血液科医生提出了复杂的临床挑战。由于该病死亡率高，因此必须及时治疗。早期识别、快速诊断和及时转诊到专科中心对更好地治疗这些患者非常重要。

参考文献

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文章类型:简短的沟通

引用:Zanon E，Milan M（2016）获得了血友病A：诊断和管理与严重出血素质相关的罕见病症。J Blood Disord Med 1（2）：DOI http：//dx.doi。ORG / 10.16966 / 2471-5026.107

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出版历史：

收到的日期：2016年2月11日

接受日期:2016年4月15日

发表日期:2016年4月20日