达比加群是一种有竞争力的直接凝血酶抑制剂，批准用于降低非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞的风险，用于深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗，并降低以前治疗过的患者深静脉血栓和肺栓塞复发的风险。达比加群是作为华法林的替代品开发的，但与华法林不同，达比加群不需要实验室监测或剂量调整，因为它的药代动力学和药效学特征是可预测的。虽然FDA随后批准了三种新型口服抗凝剂(NOACs)，但达比加群仍然是唯一一种直接凝血酶抑制剂。

在涉及达比加群的首个重大试验，即RE-LY试验中，达比加群150mg，每日两次，与华法林[1]相比，显示出预防中风的优越性，出血率相似。华法林组大出血率为每年3.36%，而达比加群150mg组大出血率为每年3.11% (P=0.31)。虽然大出血的发生率没有显著差异，但两种药物在出血类型方面存在重要差异。达比加群的脑出血发生率较低(每年0.10% vs. 0.38%;与华法林相比，胃肠道出血率增加(每年1.51% vs每年1.02%，P<0.001)。华法林治疗的患者每年的死亡率为4.13%，达比加群治疗的患者每年的死亡率为3.64% (P=0.051)，表明与华法林治疗的患者相比，达比加群治疗的房颤患者有潜在的死亡率获益。尽管有这些令人印象深刻的结果，但对于服用达比加群的患者在没有解药的情况下如何处理出血并发症或进行紧急手术仍是人们关注的问题。

尽管有这样的担忧，但是对于达比加群出血患者的管理还没有形成明确的共识或指南。德赢vwin首页网址因此，在许多情况下，临床医生只能在没有具体指导或方案的情况下处理达比加群相关出血患者。此外，特别是在早期，提供者和机构对药物本身的熟悉程度差异很大。逐渐地，人们提出了多种逆转策略，包括使用血液透析(HD)、重组人活化因子VII (rhFVIIa)、FFP、凝血酶原复合物浓缩物(PCC)和活性炭来逆转达比加群的作用或延缓其吸收[2-4]。

由于缺乏临床医生关于如何处理达比加群相关出血患者的具体指导，我们发表了迄今为止最大的病例系列，概述了我们在达比加群相关出血[5]方面的经验。在2012-2013年的14个月期间，我们详细介绍了我校医学中心8例达比加群相关出血病例。尽管是一个高容量的学术转诊中心，但在此期间病例的缺乏是值得注意的，因为它强调了危及生命的达比加群相关出血仍然是一种罕见的临床事件。我们观察到达比加群相关出血患者的治疗存在显著的异质性，考虑到上述因素，这并不令人惊讶。然而，尽管这些患者的治疗策略和临床结果存在很大差异，但某些诊断和治疗方式开始变得有益。基于我们早期经验的分析，我们能够做出合理的、精简的建议，供遇到达比加群相关出血患者的临床医生实施。从诊断的角度来看，我们建议初始实验室检测应包括全面的代谢指标、全血细胞计数、aPTT、凝血酶时间(TT)和达比加群水平(如果可行)。其他实验室检测未发现有益处，并使不熟悉如何解释达比加群试验的临床医生感到困惑。在治疗方面，我们一致发现血液透析(HD)是快速降低达比加群水平的最佳方法。如果患者的血流动力学足够稳定，可以进行透析，我们建议进行4小时的透析，随后进行连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)，直到aPTT和TT恢复正常。 Once CVVHD has been stopped, close clinical monitoring for recurrent bleeding along with serial measurements of aPTT and TT were recommended to be done (every 1-2 hours initially) to monitor for dabigatran rebound. If dabigatran rebound was detected, we recommended restarting CVVHD until aPTT and TT return to normal levels. If the patient is not hemodynamically stable enough for HD (usually because of hypotension), CVVHD was recommended.

尽管在我们的病例系列中，大多数患者接受了重组因子VIIa (rFVIIa)和新鲜冷冻血浆(FFP)，但没有明确证据表明这两种方法对达比加群相关出血的治疗是有益的。基于达比加群的作用机制，使用rFVIIa或FFP在理论上没有优势;然而，我们没有对患者进行严格的评估，在给药后绘制客观的凝血参数以准确评估治疗效果的程度。患者同时接受其他治疗(透析、红细胞和血小板输注等)，这使我们难以理解FFP和rhfvia在达比加群相关出血中促进止血的作用。其他报道成功地使用凝血酶原复合物(PCCs)治疗达比加群相关出血[6-8]，但我们的患者均未使用PCCs，因此我们无法评论PCC治疗的合适性。

我们的工作目的是帮助医疗决策者了解达比加群相关出血的情况，并提高他们治疗达比加群相关出血的能力，而不是使用特定的解毒剂或逆转剂。幸运的是，达比加群的一种特殊解药，idarucizumab，最近已被批准用于临床。Idarucizumab是一种单克隆抗体片段，与达比加群结合的亲和力是凝血酶[9]的350倍。因此，idarucizumab结合达比加群并中和其活性[9]。第一个描述idarucizumab安全性和有效性的临床试验是最近发表的反向ad试验[10]。reverse - ad是一项正在进行的前瞻性队列研究，旨在确定静脉注射idarucizumab的安全性及其逆转达比加群抗凝作用的能力[10,11]。该试验包括2组，服用达比加群时发生严重出血的患者(A组)或服用达比加群需要紧急手术的患者(B组)[10,11]。主要终点是依稀释凝血酶时间(dTT)或ecarin凝血时间(ECT)计算的达比加群抗凝效果在给药后4小时内的最大逆转百分比。最近发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上的一项中期分析包括90例接受idarucizumab治疗的患者(A组51例，B组39例)[10]。68例患者dTT升高，81例患者ECT升高，给药5 g idarucizumab后，中位最大百分比逆转为100%。 Within minutes after the administration of idarucizumab, 88-98% of patients had normalization of their dTT and/or ECT. Furthermore, the duration of the complete reversal effect was still present 24 hours after administration in 79% of patients. As a secondary endpoint, restoration of hemostasis was also reported in REVERSE-AD. Among 35 group A patients, hemostasis, as determined by local investigators, was restored at a median of 11.4 hours. Among 36 group B patients who underwent a procedure, normal intraoperative hemostasis was reported in 33 patients, and mildly or moderately abnormal hemostasis was reported in 2 patients and 1 patient, respectively. One thrombotic event occurred within 72 hours after idarucizumab administration in a patient in whom anticoagulants had not been reinitiated [10].

自2010年达比加群获批以来，达比加群相关出血的治疗已迅速发展。在相对较短的时间内，对这些患者的管理已经从理论和直觉到一个更合理和更精简的方法，有效的，高效的和特定的解毒剂。NOACs越来越受欢迎，尽管缺乏成熟的解毒剂或逆转剂，但其安全性已被证明在出血和死亡率方面与华法林相似或优于华法林[12-14]。幸运的是，危及生命的NOAC相关出血仍然不常见，但随着idarucizumab的发展，观察达比加群的安全性如何变化将是有趣的。鉴于在给药后几分钟内抗凝完全逆转的前所未有的结果，人们可以认为，idarucizumab将增加一个显著的安全性水平，这是以前从未存在过的任何抗凝剂。随着idarucizumab的广泛应用，我们作为临床医生如何指导患者抗凝治疗方案，尤其是那些出现出血并发症风险最高的患者，这可能会成为游戏规则的改变者。

参考文献

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引用:Henry BL, Smith RE(2016)达比加群相关出血患者的治疗进展。J Blood Disord Med 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-5026.103

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出版的历史:

收到日期:2015年11月19日

接受日期:2016年1月19日

发表日期:2016年1月25日