摘要

自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)与病毒抗原血症反应相关。病毒与自身免疫性疾病相关的机制包括疾病的激活、缓解和宿主在自身免疫性疾病恶化期间对病毒感染的易感性。本文将对SLE与巨细胞病毒感染之间的细胞、分子和疾病关系进行综述。

关键字

系统性红斑狼疮；自身免疫性疾病；病毒感染

介绍

与其他微生物制剂一样，病毒可能是自身免疫性疾病发展过程中不可或缺的触发因素。许多特定病毒与局部和系统环境因素的调节有关，从而导致器官特异性和循环自身抗体的形成。直接感染可通过以下方式激活免疫反应：病原体的碳水化合物、蛋白质、肽或核酸与宿主分子结构受体之间的交叉反应[1,2]。

具有与宿主相似的病原体特异性表位的病毒可能会激活自身反应性淋巴细胞，这被称为分子模拟。病毒特异性表位转移到宿主，然后启动疾病发病过程[3]。

病毒感染也可以缓解自身免疫过程，特别是在同一病毒株重复感染的情况下。病毒可以通过释放趋化因子来吸引潜在的损伤T细胞向感染方向移动，这降低了自身抗体产生的可能性。当T调节细胞(TREG细胞)被激活时，可能有助于减少自身免疫过程[4]。

遗传素质

其他证据表明，基因单倍型影响病毒感染后自身免疫的启动。HLA D3单倍型和多基因，如STAT4和APOA2基因，被认为是易感因素[5,6]。对病毒疾病的反应和宿主对疾病的遗传易感性都是重要的调节因素。时间、累积的病毒疾病负担、炎症程度、病毒类型及其特定毒株是可诱发或减轻自身免疫性疾病病程的双向因素。

CD8+ T细胞针对CMV的特异性抗原表位扩增，在其他病毒感染中并不典型。巨细胞病毒与许多自身免疫性疾病有关，在[7]型巨细胞病毒感染的患者中，自身免疫性疾病的患病率较高。血清阳性CMV自身免疫性疾病患者的免疫谱包括CD4+/CD28无T细胞的增殖。在CMV阳性的类风湿关节炎患者中，CD4+ CD28缺失人群是健康CMV阳性患者的3倍。这种增加可能是疾病发病和进展的标志。之前的一项研究表明，CMV特异性CD4+ cd28空细胞是调节性T细胞[9]。

巨细胞病毒与人类疾病

人巨细胞病毒(CMV)是人类巨细胞病毒的一种Herpesviridae家庭。与同一病毒家族的其他成员相比，巨细胞病毒具有最大的基因组潜力来修改宿主的先天和适应性免疫。CMV能够感染多种细胞类型，包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞和免疫效应细胞，如树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞[10]。巨细胞病毒感染有多种形式，包括原发性感染、内源性感染或外源性再感染。可能发生宿主潜伏感染和持续感染，引起免疫系统的激活。

巨细胞病毒感染的临床

巨细胞病毒的表现从无症状状态或轻微的呼吸道感染到潜在的致命的多器官系统感染。巨细胞病毒感染通常最初出现在儿童时期，是一种轻微的疾病。在新生儿中，感染可能在子宫内获得，并导致多系统疾病，包括肝脏受累、紫癜、肝脾肿大、小头畸形和感音神经性听力损失。在年龄较大的儿童和成人中，巨细胞病毒可能持续时间更长，表现为发热和轻度[10]型肝炎。

自身免疫与巨细胞病毒感染

发病机制中的多途径

自身免疫反应是耐受缺陷的结果之一。触发自身免疫反应的因素包括感染、遗传易感性、免疫、激素、心理、情绪和外部环境条件[10,11]。

一般来说，有多种分子机制将感染与自身免疫性疾病的发展联系起来。其中包括感染可能引发或加剧自身免疫性疾病。多重感染和免疫失调的终生累积效应也可能导致随后的疾病。自身免疫性疾病的遗传易感性及其对导致自身免疫性疾病的宿主反应的影响是确定哪些感染患者产生自身免疫性反应的关键鉴别因素。基因决定对病原体的反应和自身免疫性疾病易感性的一个例子是toll样受体(如TLR3,7和9)的遗传变异，它们可能导致自身免疫性疾病[12]。

CMV感染过程中自身抗体的诱导产生可能基于多种可能的机制。自体抗原出现在CMV感染后的细胞表面。一种描述的机制是，CMV感染后，细胞表面诱导自身抗原，类似的细胞表面抗原表位随后诱导自身抗体[13]。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮或SLE是一种更常见的巨细胞病毒相关的自身免疫性疾病。特别是非肾血管性SLE可在CMV感染后出现。因此，它可能有助于研究感染与自身免疫之间的复杂关系。SLE的特征是产生针对核蛋白的特异性自身抗体。CMV感染已被证明触发自身抗体的产生和SLE的临床症状。CMV感染和自身抗体产生在分子水平上的关系被认为涉及到抗sm和抗rnp(核糖核蛋白)的紧密连接抗体，这些抗体指向与U系列snrna[14]结合的一个小的rnp家族。支持这一机制的证据是，在SLE患者中，抗rnp抗体的患者比无抗rnp抗体的患者更容易检测到潜伏的CMV。抗rnp抗体在有症状的CMV感染患者中比在无CMV感染患者中更常见。对巨细胞病毒的初次免疫反应是指向pp65病毒抗原上的表位。在正常受试者中，抗巨细胞病毒抗体产生，感染不会导致自身免疫性疾病。 Among patients with SLE, 60% of patients have been shown to have IgG anti-pp65 antibodies [14].

巨细胞病毒在SLE中的临床表现

开始和恶化

巨细胞病毒在SLE中的临床表现差异很大。最常涉及的系统包括持续发热、淋巴细胞减少、贫血和肾病综合征。与非SLE自身免疫对照患者相比，SLE患者具有更高的病毒载量和更高的IgG CMV滴度。在28例CMV pp65病毒抗原检测阳性的SLE患者中，多因素分析显示淋巴细胞减少(小于700/立方毫米)的比值比为6.71,p=0.028。SLEDAI评分中位数为10分，范围为3-27分。本研究证实在淋巴细胞减少的患者中，也观察到巨细胞病毒载量。此外，本研究还证实了在研究的SLE患者中CMV抗原血症与CMV疾病的发展之间存在特异性的相关性。在非系统性红斑狼疮自身免疫性疾病如类风湿性关节炎[15]中，感染本身也可能引发自身免疫性疾病。CMV作为系统性红斑狼疮发病的一个例子是在一个43岁的CMV患者和没有系统性疾病[16]病史的病例报告中描述的。

在Su等人[15]的研究中，研究了87例SLE患者。抗cmv IgG阳性(97.7%)，抗cmv IgM阳性患病率SLE组为10.3%(9/87)，对照组为1.03% (p<0.001)。与CMV IGM阴性患者相比，抗CMV IGM和IgG均阳性的患者的临床疾病活动评分或SLEDAI显著升高(11.4+/-6.77 vs 3.87+/-3.36, p=0.012)。在风湿病的多中心回顾性调查中，有151例CMV感染患者。SLE是最常见的诊断(n=74,50%)，巨细胞病毒相关风湿病[15]。

巨细胞病毒再激活与SLE发病之间的机制联系尚不清楚。有几个被提出的机制包括i) SLE可导致巨细胞病毒再激活，ii) SLE免疫抑制治疗易导致巨细胞病毒，iii)巨细胞病毒再激活导致SLE爆发。CMV再激活在调节自身抗体产生中的作用在一项针对SLE患者CMV IgG抗体的研究中得到了支持。作者在CMV IgM存在的基础上确定了U1 RNP/Sm和U1- 70k抗体的差异产生。

重新激活和免疫抑制

CMV感染也是SLE和自身免疫性疾病治疗方案的一部分。在抗CD20治疗期间，约20%的患者存在CMV再激活的风险。系统性红斑狼疮患者中的巨细胞病毒感染可能是严重和致命的。CMV死亡率的一些相关危险因素包括细胞减少、先前的环磷酰胺治疗、多系统参与和抗病毒治疗延迟开始[17]。

联合可变免疫缺陷（CVID）患者的CMV感染，可能与自身免疫性疾病的风险增加有关。这进一步证明，在免疫功能低下的患者中，CMV是自身免疫性疾病发展的一个风险因素。对这一可能机制的进一步支持是，患者，如接受免疫抑制治疗的器官移植患者，具有CMV再激活的风险降低[18]。

巨细胞病毒诱导自身免疫的分子机制

感染后自身免疫可能由以下分子机制引起[10]:

分子拟态:这是巨细胞病毒感染后最可能的自身免疫机制之一。顾名思义，病原体和宿主共有的抗原决定基(如蛋白质、碳水化合物或DNA)之间存在交叉反应。在宿主中，为了建立这种机制，病原体必须在自身免疫性疾病发生之前引发与宿主抗原交叉反应的免疫反应。

抗原表位转换可能发生在蛋白加工和抗原呈递之后，导致自身免疫反应对一个新的转化的表位。

旁观者激活发生在病毒感染组织和随后释放隔离抗原后，激活自身反应性淋巴细胞，不参与病毒感染的早期反应。

持续感染可能导致单克隆抗体和多克隆抗体的结合。

结论

综上所述，SLE的发病机制多种多样，宿主细胞的病毒感染可能导致疾病发生和临床恶化的特定途径。SLE是一种多基因多因素疾病，其表型表现存在异质性。病毒感染可能引发和放大自身免疫性疾病具有有限序列的bial肽也被证明会导致自身免疫反应。需要进一步研究以阐明细胞和分子途径及其与宿主易感性和基因型的相互作用。

参考文献

1. Bizarro N，Harel M，Shoenfeld Y（2014）中的预测性自身抗体：Yehuda Shoenfeld（3^{理查德·道金斯}Eds）自身抗体，第7章，爱思唯尔17[Ref。]
2. Esposito S, Bosis S, Semino M, Rigante D(2014)感染与系统性红斑狼疮。欧洲临床微生物感染Dis 33: 1467-1475。［Ref。]
3. Halenius A，Hengel H（2014）人类巨细胞病毒与自身免疫性疾病。生物医学研究杂志42:1-18[Ref。]
4. 在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的调节性T细胞。FEBS让585:3603-3610。［Ref。]
5. Hom G, Graham RR, Modrek B, Taylor KE, Ortmann W，等(2008)SLE与C8orf13-BLK和itgamma - itgax相关。中国医学杂志358:900-909。［Ref。]
6. Fujimoto D, Matsushima A, Nagao M, Takakura S, Ichiyama S(2013)与自身免疫性疾病相关的血液巨细胞病毒pp65抗原水平升高的危险因素。Mod Rheumatol 23: 345-350。［Ref。]
7. 感染与自身免疫——好还是坏?J Immunol 174: 7481-7486。［Ref。]
8. Thewissen M，Somers V，Hellings N，Fraussen J，Damoiseaux J等（2007）自身免疫疾病中的CD4+CD28无效T细胞：致病特征和免疫调节敏感性降低。免疫杂志179:6514-6523。[Ref。]
9. 在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的调节性T细胞。FEBS Lett 585: 3603- 3610。［Ref。]
10. Rosenblyum F，Allen U，Silverman E，Levy D（2013）儿童期系统性红斑狼疮发病中的巨细胞病毒感染。国际临床风湿病杂志8:137-146[Ref。]
11. Knight A, Weiss P, Morales K, Gerdes M, Rearson M, et al.(2015)识别儿童慢性疾病中抑郁和焦虑危险因素的差异:一项对狼疮/混合性结缔组织疾病青少年和糖尿病同龄人的匹配横切研究。中国儿科杂志167:1397-1403。［Ref。]
12. [刘艳，尹华，赵敏，卢强(2014)TLR2和tlr4在自身免疫性疾病中的应用综述。临床报告过敏免疫47:136- 147。［Ref。]
13. Esposito S，Bosis S，Semino M，Rigante D（2014）感染与系统性红斑狼疮。欧洲临床微生物感染杂志Dis 33:1467-1475[Ref。]
14. Newkirk M, Venrooij W和Marshall G(2001)与巨细胞病毒感染相关的U1小核核糖核蛋白(U1snRNP)的自身免疫反应。中国科学(d辑:地球科学)［Ref。]
15. (1)偶然发现与CMV病毒活性相关的系统性红斑狼疮高活动性。微生物免疫学196:165-170。［Ref。]
16. 巨细胞病毒作为系统性红斑狼疮的触发器。临床风湿病杂志16:335-337。［Ref。]
17. Takizawa Y，Inokuma S，Tanaka Y，Saito K，Atsumi T等。（2008）风湿病中CMV感染的临床特征：对大量患者群体的多中心调查。牛津风湿病学47:1373-1378[Ref。]
18. 巨细胞病毒诱导的免疫病理及其临床后果。Herpesviradae 26: 2 - 6。［Ref。]

在此下载临时PDF

文章信息

物品类型：迷你评论

引用：Dosanjh A(2016)巨细胞病毒(CMV)感染:在系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中的作用。自体免疫感染疾病2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1025.115

版权：©2016 Dosanjh A.这是一篇开放存取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2016年4月25日

接受日期：2016年5月09

出版日期：2016年5月13日