摘要

禽分枝杆菌副结核约翰氏病是一种主要在反刍动物身上研究的肠道炎症性疾病。MAP也被认为是一种非常相似的人类疾病——克罗恩病的病因。最近，MAP与其他人类炎症/自身免疫性疾病有关:自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性糖尿病、Blau综合征和多发性硬化。自身免疫的病因是多因素的，既有遗传决定的危险因素，也有环境诱因。系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征(SS)是临床和免疫相关的自身免疫性疾病，可能同时发生在同一个人。这两种疾病都与全身自身免疫有关，经常表现为抗核抗体(ANA)。其中两种自身抗原是Ro(或SSA)和La(或SSB)核糖核蛋白，是SLE和SS的常见免疫靶点。在SLE和SS患者的血清中经常发现针对这些蛋白的自身抗体。有人认为MAP通过其免疫优势热休克蛋白HSP65和宿主组织蛋白之间的模拟触发自身抗体。动物研究支持分枝杆菌HSP65在SLE中的作用。本文报道一位患有SLE和SS的儿童，她同时具有抗ro和抗la抗体，并从她的血液中培养出MAP。 BLAST analysis of MAP HSP65 showed homology with the anti-Ro and anti-La proteins. Further investigation of a link between MAP and SLE/SS is warranted.

背景

红斑狼疮和干燥的

系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征(SS)是临床和免疫相关的自身免疫性疾病。SLE是一种临床多样化的慢性炎症性疾病，是遗传、激素和环境因素相互作用的结果。[1] SS是一种慢性炎症和自身免疫性疾病，其特征是泪腺和唾液腺分泌减少，导致干燥性角膜结膜炎(干眼)和口干(口干)[2,3]。这两种疾病可能同时发生在同一个人身上。在这种情况下，SS通常被认为继发于SLE，就像它与其他自身免疫性疾病如类风湿性关节炎一样。目前尚不清楚SLE或SS的病因。

SLE和SS常以抗核抗体(ANA)[3]的形式与全身自身免疫相关。ANA靶向的个体自蛋白已经被阐明和描述。这些自身抗原之一是Ro(又名SSA)核糖核蛋白[5]，它是SLE和SS自身免疫的共同靶点。

抗ro在50%的SLE患者和更高比例的SS[5]患者血清中发现。最初通过双免疫扩散在无ANA[6]的SLE患者血清中识别，后来在SS患者血清中识别为SS- a[7]，抗ro与两种疾病的几个临床方面有关，包括淋巴减少、白细胞减少和高γ球蛋白血症[8]。抗la(又名SSB)自身抗体可在SLE或SS患者的血清中发现，但总是在含有抗Ro的血清中发现。抗ro无抗la多见于SLE患者，抗ro伴抗la多见于SS[9]。

地图

禽分枝杆菌副结核(MAP)是一种革兰氏阳性、抗酸染色的杆状小细菌。MAP会引起反刍动物肠道的慢性肉芽肿性炎症，称为约翰氏病;主要研究对象是奶牛、山羊和绵羊。MAP还会导致肉牛和各种其他家养和野生反刍动物肠道的慢性炎症。美国和欧洲的大部分奶牛群都有感染MAP的动物[10]。

MAP和人类接触

受感染的奶牛会脱落到1.6×10⁷每2克粪便(0.07盎司)的微生物量足以感染一头小牛。一只高脱落率的动物每天可以排出多达15加仑的这种被污染的粪便——惊人的是，每天25000个感染剂量。MAP存在于巴氏灭菌牛奶[12,13]、巴氏灭菌牛奶[14]制成的婴儿配方奶粉、地表水[15,16]、土壤[15]、渗入地表水的牛粪“泻湖”、用于农田施肥的固体和液体牛粪[17,18]和市政自来水[18,19]。这为人类提供了多种传播途径。

病例报告

11岁女性，皮肤红斑狼疮(活检证实)和干燥综合征被看到。她有面部颧骨皮疹的病史，几次腮腺炎和白细胞减少症。她没有肾脏受累的迹象。重要的实验室检测包括抗核抗体和Ro和La抗体阳性。外周血被送去培养禽分枝杆菌副结核(图1)，经IS900鉴定，6个月后培养呈阳性，为MAP*。Ro和La抗体的Blast分析均显示MAP HSP65表位阳性(图2)。

图1:嵌套式IS900 PCR产物。道1，分子量标准阶梯;2巷副结核分枝杆菌阳性对照;3巷，患者样本;4巷样品阴性对照;5巷，PCR试剂阴性对照，6巷，分子量标准阶梯

图2:BLAST分析HSP65和Ro (SSA)

图2 b:BLAST分析HSP65和La (SSB)

讨论

分子模拟

分子拟态的概念是基于病原体和自身之间的结构相似性。这种相似性可以表现为病原体与自身抗原具有相同的氨基酸序列或相似的构象结构。对于感染与自身免疫性疾病[20]的频繁关联，分子拟态已成为一种非常流行的解释。

热休克蛋白几乎存在于所有生命形式中，并与免疫反应密切相关。分枝杆菌HSP65是一种免疫优势抗原。据估计，在人类分枝杆菌感染中，高达40%的t细胞反应是针对这一单一蛋白的[21,622]。将MAP蛋白的HSP65与Ro、La蛋白的氨基酸序列进行比较。推测HSP65与Ro和La之间的相似性是抗Ro和抗La抗体的触发(图2)。在SLE[23]标准小鼠模型中，麻风菌的HSP65显著加速SLE的进展。

MAP与人肉芽肿性疾病:克罗恩病和结节病

除了动物的约翰氏病外，MAP被认为是与人类的克罗恩病非常相似的病因。在克罗恩组织活检[24]的肉芽肿中可以识别MAP的DNA，在极其谨慎和耐心的情况下，MAP可以从克罗恩患者的肠道和血液中生长出来[25-27]。在有限的系列研究中，针对MAP的抗分枝杆菌治疗已被证明对克罗恩病[28]患者有良好的效果。此外，MAP在历史上一直与结节病有关;一种多系统炎症性疾病，在结节状肉芽肿[29]中(零星)发现MAP的DNA证据。青少年结节病(Blau综合征)是一种遗传性肉芽肿性疾病的儿童。从少量存档组织[30]的每个样本中检测MAP的DNA。

MAP和1型糖尿病，自身免疫性甲状腺炎和多发性硬化

虽然不难想象MAP在肉芽肿的人类疾病中的作用，但要确定MAP在以自身抗体为特征的疾病中的作用就比较困难了。MAP HSP65模拟宿主蛋白元件的概念弥补了这一分歧。例如，MAP被认为是自身免疫性糖尿病的感染性触发因素。T1DM是一种自身免疫性疾病，表现为朗格汉斯[31]胰岛中产生胰岛素的β细胞的进行性T细胞介导的自身免疫破坏。2005年，陶氏假设MAP在T1DM[32]中起着因果作用。

Sechi等人2007年在自身免疫性(1型)患者血液中发现了MAP的DNA，但在非自身免疫性(2型)糖尿病患者中没有发现[33-35]。(Sechi还发现T1DM患者[36]中SLC11a1基因多态性与MAP相关。)MAP与T1DM的连接:MAP HSP65模拟宿主胰谷氨酸脱羧酶(GAD)[37]。MAP在自身免疫性(桥本氏)甲状腺炎[38,39]和多发性硬化[40]中的作用也提出了类似的机制。

总结

MAP与越来越多的人类疾病有关。在这个病例报告MAP菌血症发现在儿童狼疮和干燥综合征。MAP菌血症可通过分子模拟触发SLE和SS: MAP的持续存在导致分枝杆菌HSP65的产生，对HSP65的应答导致Ro和La抗体的产生，产生红斑狼疮和干燥综合征的炎症特征。

确认

作者感谢迈克·柯林斯博士和他在威斯康星大学麦迪逊分校的实验室对这位病人的样本进行测试的经验。

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条信息

文章类型:病例报告

引用:Dow CT(2016)在一名患有红斑狼疮和干燥综合征的儿童中发现副结核分枝杆菌菌血症。自体免疫感染疾病2(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 1025.111

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出版的历史:

收到日期:2015年9月28日

接受日期:2016年1月13日

发表日期:2016年1月25日