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表1:使用强力霉素治疗人类盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的试验总结
NT * =不测试
肯尼斯·Bentum Otabil1,2赛斯博阿滕Tenkorang2Ankrah Lennox-Mac2
1圣公会大学技术学院社区医学和卫生系,恩科伦萨,学士,加纳*通讯作者:Kenneth Bentum Otabil,理学学士。英国圣公会大学理工学院食品与健康科学学院讲师/医学研究科学家,哲学硕士,地址:西非加纳BA恩科兰扎78号信箱,电话:+233209164671;电子邮件:我_chora@yahoo.com
淋巴丝虫病和盘尾丝虫病是可能导致健康状况恶化的丝虫病,因为它们每年造成男性和女性约720万残疾调整生命年的损失。伊维菌素是大规模药物管理(MDA)计划的主要参与者,在清除微丝虫和阻止这些感染在一些流行社区的传播方面是有效的。然而,它不能改善与感染有关的慢性疾病。当抗沃尔巴克氏体疗法被发现时,丝虫病控制的一个重要里程碑被标记出来。一些研究人员筛选了多种不同组合和方案的抗沃尔巴克氏体制剂,以找到一种药物/方案,可以耗尽沃尔巴克氏体,杀死成虫,耗尽幼虫,并改善与这些丝状体疾病相关的病理。本综述对抗沃巴赫治疗的文献进行了批判性的审视,认为强力霉素是目前正在研究的抗沃巴赫药物中最有前途的。这是因为强力霉素能消灭沃尔巴克氏体,杀死成虫,间接消灭幼虫。强力霉素还可改善慢性疾病,如淋巴水肿、鞘膜积液、阴囊淋巴管扩张、阴囊皮肤增厚(与淋巴丝虫病有关)以及皮炎和眼部疾病(与盘尾丝虫病有关)。除孕妇和8岁以下儿童禁忌症引起的一些后勤方面的挑战外,强力霉素是相对安全的,不会像一些丙二醛药物那样产生与快速杀死蠕虫相关的副作用。
强力霉素;沃尔巴克氏体属;内共生体;丝虫病;盘尾丝虫病
淋巴丝虫病和盘尾丝虫病是可能导致健康状况恶化的丝虫病,因为它们每年在男性和女性中总共造成约720万残疾调整生命年的损失[1-4]。伊维菌素是大规模药物管理(MDA)计划的主要参与者,在清除微丝虫和阻止这些感染在一些流行社区的传播方面是有效的。然而,它不能改善与感染有关的慢性疾病。
正在寻找新的抗丝虫病药物,以改善丝虫病病理,同时停止传播。最近,研究工作集中在寻找靶向治疗药物沃尔巴克氏体属丝虫的内共生体[5-11]。这是因为沃尔巴克氏体属细菌是人类主要致病性丝虫寄生虫的基本共生体,包括班克罗夫蒂乌切瑞亚,Brugiamalayi和盘尾属肠扭结[1]和作为化疗靶点和致病微生物都很重要。可以说,这是最有希望的反Wolbachial该药物是强力霉素,因为其清除感染和改善丝虫病理学的能力已被几名研究人员一致证实。
强力霉素是一种抑菌四环素,可口服(淋巴丝虫病和盘尾丝虫病多项临床试验采用的给药方式)或非肠道治疗。强力霉素几乎完全被胃肠道吸收,约93%被血浆蛋白结合。它的半衰期为18小时,由肾脏排出,使每日一次的剂量成为可能[12,13]。
强力霉素是一种抑制内共生细菌蛋白质合成的抑菌药物沃尔巴克氏体属存在于丝状线虫,包括乌氏盘尾虫、布鲁氏盘尾虫和盘尾虫[14]。沃尔巴克氏体属仕达屋优先计划.在丝状线虫的所有发育阶段以及成虫的皮下组织和生殖组织中都有丰富的丝状线虫。丝虫的胚胎发生和幼虫发育完全依赖于其存在沃尔巴克氏体属[1],因此,杀死沃尔巴克氏体属导致蠕虫不育,最终导致蠕虫死亡。
根据Debrah等人[15]的研究,强力霉素还可降低血浆VEGF-C和可溶性vegf -3,从而抑制淋巴水肿患者的血管生成。来自Fainaru和同事[16]的最新研究进一步证明强力霉素可以阻止vegf诱导的血管通透性,从而减少身体器官(如睾丸)的液体积聚。故除其反沃尔巴克氏体属强力霉素作用于淋巴内皮细胞增殖和淋巴管扩张的调节因子[16]。
目前,美国药品监督管理局(MDA)的药物伊维菌素在清除小虫(微丝虫病)方面是有效的,并在一些地区帮助阻止疾病传播方面发挥了很大作用[17-19]。这种微丝杀虫活性在盘尾丝虫病中尤其有益,因为微丝菌负责盘尾丝虫病的病理。然而,在淋巴丝虫病的情况下,伊维菌素能够杀死微丝虫病,但对负责病理的大丝虫病(成虫)影响不大。因此,有一个挑战是获得额外的药物,可以耗尽沃尔巴克氏体属,清除幼虫,杀死成虫,并为这些衰弱疾病的慢性患者提供改善。
几名调查人员着手调查反政府斗争到底有多严重沃尔巴克氏体属L治疗可推广[5-11]。经过几次临床试验,很明显,强力霉素可能是我们消除丝虫病努力中缺失的一环沃尔巴克氏体属,杀死成虫,耗尽幼虫,并改善盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的慢性阶段患者的状况。
淋巴丝虫病的临床表现主要是由于成虫对淋巴血管的机械阻塞和释放沃尔巴克氏体属来自垂死的成虫的内共生体。因此,一种能有效清除沃尔巴克氏体属如果要停止或改善病理,杀死成虫是至关重要的。
多西环素不同剂量对班氏线虫成虫的作用已被一些研究者证实。Taylor和他的同事[14]证明,在8周的疗程中,200毫克强力霉素通过耗尽成虫而杀死成虫沃尔巴克氏体属.在他们的研究中,他们观察到阴囊内的蠕虫巢穴数量和血[14]中的丝状抗原水平显著下降(78%)。
其他研究使用多西环素治疗6、4和3周后伊维菌素和阿苯达唑显示了不同的结果。6周和4周方案的大丝杀虫活性具有可比性(分别为92和83%)[15,20],而3周组[21]无大丝杀虫活性。在后者中沃尔巴克氏体属相比之下,其他方案的减荷率超过90%沃尔巴克氏体属采用定量PCR方法检测拷贝数。因此,强力霉素所需的最小累积剂量似乎超过90%沃尔巴克氏体属减少,随后导致淋巴丝虫病[8]的大丝虫病杀灭作用。
尽管对二乙基氨基甲嗪的研究表明,1年后对成虫具有部分活性[22-27],但在与盘尾丝虫病共同流行的地区服用二乙基氨基甲嗪所产生的不良反应排除了它在非洲的应用,并且它对疾病病理学没有改善作用[26,27]。
淋巴水肿或象皮病是一种慢性淋巴丝虫病。患有这种衰弱症状的患者通常只能选择软性清创或“接受自己的命运”。然而,即使在手术成功后,复发也并不少见。这是因为目前的丙二醛药物无法杀死长寿命的成虫;因此它们继续阻塞和破坏淋巴管,并释放更多的淋巴管沃尔巴克氏体属当他们老了,死了。
因此研究了强力霉素缓解淋巴水肿的能力,以寻求患者的缓解。Debrah等的研究。[15],六周的强力霉素明显影响的腿doxycycline-treated病人和恢复他们在12个月后治疗淋巴水肿较低阶段,而所有的安慰剂治疗患者保持不变或更改在这个时间点到一个更高的阶段。淋巴水肿的改善表现为皮肤完整性改善(结节减少),深、浅皮肤皱襞减少,患肢侵入性病变减少。
Mand等人的[28]在后来的一项研究中证明强力霉素治疗可改善轻度至中度淋巴水肿,而不受持续感染的影响。研究人员认为,这一发现扩大了强力霉素对整个淋巴水肿患者的益处。因此,他们得出结论,1 - 3期淋巴水肿患者应从每隔一年或每年6周的强力霉素疗程中获益,这应被认为是控制丝状淋巴水肿或象皮病[28]发病率的改进工具(表1)。
丝状鞘膜积液常见的泌尿生殖系统疾病是阴囊淋巴管扩张。在Taylor等人[14]的一项研究中,6周多西环素疗程可显著减少治疗后18-22个月的淋巴管扩张。
使用强力霉素6周疗程的Otabil[29]显示,它改善了阴囊淋巴的扩张,甚至在没有活动性感染的患者中也出现了这种改善。因此,研究者认为强力霉素除了沃尔巴克氏体属即使在没有成虫的情况下,其影响也可以看到耗竭沃尔巴克氏体属.
早期关于控制淋巴管分子机制的研究已经证实,血管内皮生长因子(VEGF) C和D通过激活VEGF受体-3 (VEGFR-3)特异性地控制人类淋巴管生成[30,31][32-35]。它主要局限于成人的淋巴内皮[36,37]。Jeltsch et al.[32]使用动物模型证实,转基因小鼠皮肤中VEGF-C的过表达导致淋巴管内皮增生和淋巴管扩张,类似于丝虫[38]感染的淋巴管。
强力霉素降低血浆VEGF-C和可溶性vegf -3水平,从而抑制淋巴水肿患者的血管生成。它还可以防止vegf诱导的血管通透性,从而减少身体器官(如睾丸)的液体积聚[15,16]。
因此,除了大杀丝虫作用外,多西环素还作为淋巴管内皮细胞增殖和淋巴管扩张因子的调节因子。多西环素降低VEGF水平的能力是一个额外的优势,因为它甚至可以改善无任何活动性感染的患者。
丝虫性鞘膜积液是一些男性感染淋巴丝虫病后在阴囊中积聚的液体。目前的丙二醛药物对鞘膜积液患者没有任何改善[26]。然而,一些研究表明,强力霉素可以减少淋巴丝虫病患者的鞘膜积液大小。
在Debrah等人[15]的一项研究中,200mg强力霉素6周疗程可减少循环丝状抗原(活动性感染)患者早期丝状鞘膜积液的大小。有趣的是,另一项研究表明,即使没有检测到循环丝虫抗原、成虫巢穴和幼虫的患者,在接受200mg强力霉素[29]6周疗程后,鞘膜积液的大小也有显著改善。
强力霉素减少鞘膜积液的能力可归因于其通过下调VEGF C和D降低血管高渗性的能力[15],从而减少睾丸鞘膜中的液体积聚,并逐渐杀死成虫[38],以防止进一步的损伤。
在丝状鞘膜积液中,随着疾病进展,始终可以观察到阴囊皮肤增厚[38]。再次,由于目前的MDA药物不能改善阴囊皮肤增厚,研究人员测试了强力霉素改善阴囊皮肤增厚程度的能力。
一项使用强力霉素6周疗程的研究显示,24个月[29]后,强力霉素治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比,阴囊皮肤增厚有显著改善(p=0.0120)。这种改善发生的确切机制尚不清楚,虽然可能是由于强力霉素通过下调VEGF C和d降低血管超通透性的能力所致,但[29]在这方面还需要进一步研究。
阴囊皮肤增厚也被报道为发展淋巴阴囊[39]的风险指标。因此,当强力霉素改善阴囊皮肤增厚时,它也降低了治疗患者发生丝状鞘膜积液相关并发症的风险。
Hoerauf等人[7,40]在加纳的一些试点、开放标记试验中证明,口服强力霉素100 mg/天的6周疗程可使血糖降低90%以上沃尔巴克氏体属随后皮肤微丝蚴几乎完全和持续消失(12-18个月)。通过对切除结节的组织学评估,他们观察到强力霉素对胚胎发生的有害影响,尽管18个月后,强力霉素对盘尾丝虫病患者的杀灭作用尚不明确[7,40]。
然而,在一些安慰剂对照临床试验中,通过扩展的随访分析,证实200mg强力霉素[42]4或6周疗程或100mg强力霉素5周疗程在[43]治疗21-27个月后均可杀死成年扭转O. volvulus蠕虫(表1)。
盘尾丝虫病的临床表现包括皮肤和眼部疾病[1]。强力霉素杀死成虫的能力o .肠扭结意味着它能够移除源沃尔巴克氏体属间接地消耗了幼虫。
沃尔巴克氏体属似乎在病理的发展中起着重要的作用o .肠扭结感染。虽然盘尾丝虫病的失明和皮炎等症状与幼虫的活动有关,但一些研究已经证明了这种作用沃尔巴克氏体属在这些表现的发展中[1,40]。由于幼虫引起盘尾丝虫病的皮肤和眼睛疾病,除已存在不可逆损害[8]外,多西环素减少幼虫负荷与疾病的改善有关。
值得注意的是,目前的特效药伊维菌素在一些地方性社区中对阻断感染和清除微丝蚴有很高的效果,因此它可以减少皮肤和眼部疾病,但是,因为它主要针对婴儿蠕虫,所以需要维持治疗的延长。延长时间以覆盖长寿成虫的生殖寿命,并适用于大量种群以中断传播。
强力霉素是四环素类中耐受性较好的药物。迄今为止,在1000多名接受强力霉素治疗的志愿者中,还没有出现任何严重的[8]不良反应,有多种策略可用于降低强力霉素一些常见副作用的发生率[12,13]。
但强力西环素对该药物过敏或敏感者、孕妇、哺乳期妇女和8岁以下儿童禁用,因为它对骨骼和牙齿发育有有害影响[12,13]。由于上述人群不包括在内,因此在将该药物应用于广泛人群方面存在一些后勤方面的挑战。
强力霉素治疗丝虫病的金标准是每天200毫克,持续6周。这种相对较长的治疗时间带来了进一步的后勤挑战,因为必须不断监测治疗的不利影响。如此长时间的抗生素治疗可能会加快耐药性的发展速度。
治疗的目标沃尔巴克氏体属l丝虫病的内共生体正逐渐成为治疗丝虫病的一种选择,特别是在出现慢性病变且目前的丙二醛药物不能改善的情况下。强力霉素是迄今为止最有希望的抗药Wolbachial药物。这是因为除了能杀死成虫外,它还能明显改善淋巴丝虫病的泌尿生殖系统状况,如阴囊皮肤增厚、阴囊淋巴管扩张、丝状鞘膜积液大小,同时阻止或逆转淋巴水肿和鞘膜积液的进展。它还能改善盘尾丝虫病患者的皮肤和眼部疾病。
尽管强力霉素的治疗持续时间很长(通常为6周),但其副作用有限,并已证明在淋巴丝虫病或盘尾丝虫病与Loasis合并流行的地区特别有用。这是因为贷款贷款,不含黄土病的致病因子沃尔巴克氏体属共生,而不受反的影响Wolbachial治疗,从而避免了因迅速杀死幼虫而引起的严重不良事件的风险[44-46]。
尽管后勤方面的挑战可能会阻碍强力霉素作为MDA药物在控制丝虫病方面的应用,但在一些流行社区已经开始单独使用强力霉素进行治疗。在许多患有这些疾病的慢性病患者寻求治疗以减轻痛苦的地区,情况尤其如此。强力霉素也可用于已离开传播区域的个体患者,因为它可以在没有任何再次感染的情况下大幅减少成虫的数量。
总之,研究工作应该集中在如何调整目前强力霉素的治疗方案。在这方面,值得注意的是,强力霉素和其他抗生素/抗丝虫药物的各种组合已经并仍在进行人体试验。从长远来看,这些试验将有助于揭示“传染病内科医生的秘密武器”——强力霉素的全部潜力。
表1:使用强力霉素治疗人类盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的试验总结
NT * =不测试
作者没有利益冲突需要声明。
KBO构思了审查的想法,研究了文献并撰写了手稿;SBT和LMA对手稿进行了批判性审查和修订。所有作者都阅读并批准了最终手稿。
KBO是加纳恩科伦萨圣公会大学技术学院社区医学和健康系的讲师/研究科学家,文学士,加纳Sunyani Emmavick诊所医学研究系的研究科学家。SBT是加纳Sunyani Emmavick诊所医学研究部的研究科学家。LMA是加纳Sunyani Emmavick诊所医学研究部的一名科学家。
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物品类型:评论文章
引用:Otabil BK, Tenkorang SB, lenox - mac A(2015)强力霉素在防治丝虫病中的应用。自体免疫感染疾病1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1025.106
版权:©2015 Otabil BK,等。这是一篇开放获取的文章,在知识共享署名许可协议的条款下发布,该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。
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